Dre Wenda L. Greer
Professeure au Département de pathologie
Dalhousie University, Halifax (Nouvelle-Écosse)
Deuxième année de subvention
L'hémophilie A (HA) est un trouble de la coagulation lié à l'X qui
résulte de mutations affectant le gène du facteur VIII (FVIII). La
présence d'un seul gène du FVIII fonctionnel suffit pour que la
coagulation se fasse normalement. Ainsi, en général, les hommes XY qui
héritent d'un gène du FVIII ayant subi une mutation sont affectés,
tandis que femmes hétérozygotes XX ne le sont pas. Plus rarement, des
cas d'HA ont été décrits chez des femmes hétérozygotes. Ces cas peuvent
être dus à une inactivation anormale du chromosome X (IXC). Il s'agit
d'un mécanisme de compensation qui fait qu'un X dans chaque cellule de
la femme est inactivé tôt au cours de son développement. Chez la
plupart des femmes, environ la moitié des cellules inactivent le
chromosome X maternel et l'autre moitié, le chromosome X paternel. Dans
de rares cas, l'ICX est anormale. Si l'anomalie concerne l'activation
d'un gène ayant subi une mutation, une femme hétérozygote peut être
affectée. Une famille a présenté plusieurs cas d'hommes et de femmes
atteints d'HA. Chez les femmes, la plupart des cellules exprimaient le
chromosome X paternel objet de mutation. Il est peu probable que le
hasard puisse à lui seul expliquer cette anomalie rare de l'ICX au
point d'occasionner la maladie chez trois femmes.
Notre objectif est de comprendre pourquoi ces femmes
expriment l'HA. Selon notre hypothèse, le phénomène est dû à une
anomalie affectant le ratio d'inhibition du chromosomes X (RICX) et
résultant d'une prédisposition héréditaire à la persistance du
chromosome X anormal.
Nos objectifs sont les suivants :
- Déterminer les modes d'inactivation du chromosome X et les mettre en corrélation avec l'expression de la maladie;
- Déterminer si l'anomalie du RICX concorde davantage avec l'ICX déterminé génétiquement ou aléatoirement;
- Déterminer, par l'analyse des microsatellites, une région du chromosome X associée à divers degrés de prédisposition à l'ICX;
- Envisager des gènes candidats potentiels provenant de cette région;
- Relever les symptômes cliniques et les normes thérapeutiques pour les femmes porteuses et leurs expériences en matière de traitement médical en les interrogeant ainsi que leurs professionnels de la santé.