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Projets de recherche subventionnés en 2009

Rôle de l'inactivation de l'X dans l'expression de l'hémophilie A chez la femme

Dre Wenda L. Greer
Professeure au Département de pathologie
Dalhousie University, Halifax (Nouvelle-Écosse)
Deuxième année de subvention

Investigatrices secondaires : Dre Sue Robinson, Dre Sarah Dyack

L'hémophilie A (HA) est un trouble de la coagulation lié à l'X qui résulte de mutations affectant le gène du facteur VIII (FVIII). La présence d'un seul gène du FVIII fonctionnel suffit pour que la coagulation se fasse normalement. Ainsi, en général, les hommes XY qui héritent d'un gène du FVIII ayant subi une mutation sont affectés, tandis que femmes hétérozygotes XX ne le sont pas. Plus rarement, des cas d'HA ont été décrits chez des femmes hétérozygotes. Ces cas peuvent être dus à une inactivation anormale du chromosome X (IXC). Il s'agit d'un mécanisme de compensation qui fait qu'un X dans chaque cellule de la femme est inactivé tôt au cours de son développement. Chez la plupart des femmes, environ la moitié des cellules inactivent le chromosome X maternel et l'autre moitié, le chromosome X paternel. Dans de rares cas, l'ICX est anormale. Si l'anomalie concerne l'activation d'un gène ayant subi une mutation, une femme hétérozygote peut être affectée. Une famille a présenté plusieurs cas d'hommes et de femmes atteints d'HA. Chez les femmes, la plupart des cellules exprimaient le chromosome X paternel objet de mutation. Il est peu probable que le hasard puisse à lui seul expliquer cette anomalie rare de l'ICX au point d'occasionner la maladie chez trois femmes.

Notre objectif est de comprendre pourquoi ces femmes expriment l'HA. Selon notre hypothèse, le phénomène est dû à une anomalie affectant le ratio d'inhibition du chromosomes X (RICX) et résultant d'une prédisposition héréditaire à la persistance du chromosome X anormal.

Nos objectifs sont les suivants :
  • Déterminer les modes d'inactivation du chromosome X et les mettre en corrélation avec l'expression de la maladie;
  • Déterminer si l'anomalie du RICX concorde davantage avec l'ICX déterminé génétiquement ou aléatoirement;
  • Déterminer, par l'analyse des microsatellites, une région du chromosome X associée à divers degrés de prédisposition à l'ICX;
  • Envisager des gènes candidats potentiels provenant de cette région;
  • Relever les symptômes cliniques et les normes thérapeutiques pour les femmes porteuses et leurs expériences en matière de traitement médical en les interrogeant ainsi que leurs professionnels de la santé.

Nous croyons que cette famille représente une occasion unique d'étudier l'ICX et son rôle dans l'expression de l'HA chez des femmes hétérozygotes. Elle permettra aussi de documenter le phénotype clinique des porteuses dont l'activité du facteur VIII diffère selon leur RICX.

Ce projet a été prolongé jusqu'au 31 août 2011.


Évaluation de la prévalence et de la portée fonctionnelle des anticorps non neutralisants dirigés contre le facteur VIII

Dr David Lillicrap
Département de pathologie et de médecine moléculaire
Queen's University – Kingston (Ontario)
Deuxième année de subvention

Investigateurs secondaires : Dr Jerome Teitel, Dr Georges-Étienne Rivard, Dr Irwin Walker

Rendu possible grâce à une subvention à la recherche versée sans restriction à la Société canadienne de l'hémophilie par Bayer HealthCare.

La fabrication d'anticorps dirigés contre le facteur VIII (FVIII) représente la principale complication liée au traitement actuel de l'hémophilie A. Depuis une trentaine d'années, cette complication a été évaluée au moyen d'une analyse de laboratoire qui détecte seulement les anticorps qui interfèrent avec la fonction coagulante du FVIII. Or, les preuves s'accumulent selon lesquelles en plus des anticorps qui inhibent l'activité fonctionnelle du FVIII, certains anticorps non neutralisants se forment aussi après l'exposition au FVIII. La prévalence de ces anticorps, leur chevauchement avec les inhibiteurs neutralisants et leur portée clinique sont tous des facteurs très mal caractérisés et forment la base des explorations proposées dans le cadre du présent projet de recherche. Dans ce projet, nous concevrons un test de laboratoire pour dépister et quantifier les taux d'anticorps qui se fixent au FVIII dans le plasma. Les échantillons plasmatiques analysés ont déjà été caractérisés au moyen d'un test de dépistage d'anticorps fonctionnel (le test Bethesda); ainsi, les modes de chevauchement de la réactivité seront apparents. En dernier lieu, une fois que nous aurons détecté les anticorps non neutralisants, nous tenterons de mettre en corrélation leur présence et la récupération et la demi-vie du FVIII in vivo.

Caractérisation phénotypique de trois mutations faux-sens potentiellement liées à la maladie de von Willebrand de type 2B

Dre Maha Othman
Professeure adjointe auxiliaire au Département de pathologie et de médecine moléculaire
Queen’s University - Kingston, Ontario
Première année de subvention

Co-investigateur : Dr David Lillicrap

La maladie de von Willebrand de type 2B est un trouble de la coagulation différent des autres types de maladie de von Willebrand; elle se caractérise par une interaction accrue entre les plaquettes sanguines et la protéine du facteur de von Willebrand. On sait que la maladie résulte de mutations affectant certaines portions du gène du facteur de von Willebrand; ces mutations entraînent des anomalies de l’adhésion des protéines de facteur de von Willebrand qui sont à l’origine de saignements mucocutanés excessifs. Les patients atteints de la maladie de von Willebrand de type 2B ne présentent pas tous le même tableau clinique ni les mêmes résultats à leurs analyses de laboratoire. De plus, certaines analyses de laboratoire utilisées à des fins de confirmation ne sont pas offertes dans tous les laboratoires ou sont plus ou moins bien appliquées. Ces facteurs influent sur la précision du diagnostic de la maladie et ont des répercussions sur les décisions thérapeutiques. Or, il est possible de confirmer le diagnostic clinique en identifiant les mutations génétiques responsables de la maladie et en étudiant ces mutations sur le plan fonctionnel afin d’en établir le lien avec le tableau clinique et les analyses de laboratoire. Au cours de ce projet, nous entendons étudier trois nouvelles mutations possibles qui ont été relevées chez des patients atteints de la maladie de von Willebrand de type 2B dans le cadre du Canadian PT-VWD project. Cette étude confirmera si ces mutations sont responsables ou non des caractéristiques cliniques et des résultats d’analyses de laboratoire de ces patients et permettra de valider les décisions thérapeutiques.

Utilisation de peptides hélicoïdaux amphipathiques alliés à des microsphères nanofibreuses pour maîtriser les saignements hémorragiques externes chez des personnes atteintes d’hémophilie

Dr Mark Blostein
Institut Lady Davis pour la recherche médicale
Université McGill – Montréal, Québec
Première année de subvention

Co-investigateur :  Dr Jake Baralet

Les hémophilies congénitales sont les troubles héréditaires graves de la coagulation les plus fréquents et se caractérisent par des saignements tout au long de la vie, qu’il s’agisse d’hémorragies internes spontanées ou externes consécutives à un traumatisme, le plus souvent chirurgical. La présente subvention de recherche permettra de mettre au point une nouvelle matrice biocompatible intégrée à des matériaux issus des nanotechnologies qui exercerait un rôle hémostatique en incorporant un peptide capable d’accélérer la coagulation sanguine et ainsi, enrayer les saignements. Ce peptide a été découvert dans mon laboratoire et il réduit les saignements dans des modèles animaux d’hémorragie. Fixé à des matériaux obtenus par nanotechnologie, ce peptide recèle d’importantes promesses à titre de nouvel agent susceptible d’atténuer les saignements consécutifs à des blessures hémorragiques externes. La méthodologie inclura le recours à des techniques biochimiques standard pour caractériser le matériau biocompatible, qui sera ensuite mis à l’essai dans des modèles animaux. La mise au point de ce produit concorde tout particulièrement avec les objectifs de la Société canadienne de l’hémophilie, puisqu’elle pave la voie à de nouveaux produits pour maîtriser les saignements externes chez les personnes atteintes d’hémophilie, particulièrement après des interventions chirurgicales.

Risque d’ischémie cardiaque et hémophilie : Évaluation de la fonction endothéliale et athérosclérose dans l’hémophilie

Dre Shannon Jackson
Département de médecine et d’hématologie
University of Calgary – Calgary, Alberta
Première année de subvention

Co-investigateurs : Dr Man Chiu Poon, Dr Robert Card

L’athérosclérose se définit par la formation de dépôts de cholestérol et de cellules inflammatoires à l’intérieur des artères; elle est la principale cause de mortalité au Canada. L’endothélium est la tunique protectrice qui tapisse l’intérieur des artères et qui, s’il est altéré, peut accroître le risque de souffrir d’athérosclérose et de ses complications, dont la crise cardiaque et l’accident vasculaire cérébral (AVC). Selon des études antérieures, les personnes atteintes d’hémophilie sont moins susceptibles de décéder des suites de crises cardiaques ou d’AVC que la population générale. Toutefois, le phénomène reste à démontrer, c’est pourquoi une recherche plus approfondie s’impose. Au cours de cette étude, nous analyserons le fonctionnement de l’endothélium au moyen d’une technique d’échographie spécialisée et de sondes digitales. Le dysfonctionnement endothélial serait le premier stade de la maladie artérielle, qui peut évoluer vers l’athérosclérose et provoquer une crise cardiaque ou un AVC. Au cours de cette étude, nous procéderons à des entrevues pour recueillir des données sur les antécédents médicaux généraux, les facteurs de risque à l’égard de la maladie cardiaque et de l’AVC, les antécédents d’hémophilie, les habitudes alimentaires et le degré d’activité, la qualité de vie et les antécédents familiaux. Nous soumettrons également les participants à un examen physique et à des analyses de laboratoire à jeun (y compris des prélèvements sanguins qui seront conservés pour que nous puissions éventuellement en analyser l’ADN afin d’identifier la présence de facteurs génétiques susceptibles d’affecter le fonctionnement endothélial et/ou le développement de la maladie cardiaque). Pour terminer, chaque participant sera suivi pendant cinq ans ou plus, ce qui permettra de retracer le taux de maladie cardiaque et d’AVC. Ces mesures et les données précitées seront comparées à celles d’un groupe témoin de pompiers de sexe masculin qui ont participé à l’étude FATE (pour Firefighters and Their Endothelium). Cette étude débutera à Calgary, regroupera environ 30 participants atteints d’hémophilie et sera éventuellement ouverte à au moins un autre centre de traitement de l’hémophilie au Canada, de manière à inclure en tout, près de 100 sujets atteints d’hémophilie.

Étude CHPS (pour Canadian Hemophilia Prophylaxis Study) sur l’utilisation des cathéters à demeure dans le traitement prophylactique de l’hémophilie

Bourse d’étude pour travaux de laboratoire

Mme Samatha Chait
University of Western Ontario
Sous la supervision du Dr Brian Feldman
Hospital for Sick Children in Toronto
Bourse d’été 2009

Appuyée par une bourse de recherche versée à la Société canadienne de l’hémophilie par Bayer Health Care

Dans l’hémophilie A, le traitement prophylactique au moyen de facteurs de la coagulation sanguine est probablement plus efficace que le traitement administré uniquement lorsque survient un saignement articulaire, mais il est très coûteux. Depuis 11 ans, nous suivons 55 garçons afin de déterminer si le traitement préventif utilisé selon une approche « individualisée » peut contribuer à prévenir certains des problèmes associés à l’hémophilie, tout en réduisant à la fois la fréquence et le coût des traitements. Au début de l’étude, les patients reçoivent des traitements hebdomadaires par facteur de la coagulation. Si le nombre de saignements dans l’intervalle est inacceptable, la fréquence des perfusions de facteur passe à deux fois par semaine. S’ils persistent encore, les perfusions sont administrées un jour sur deux. Pour suivre l’évolution des patients, nous consignons le nombre de saignements articulaires, le nombre d’articulations présentant des saignements récurrents et les évaluations des physiothérapeutes. De plus, nous recueillons des données sur le coût de la prophylaxie individualisée. Nous tenons également compte du recours aux cathéters à demeure chez les patients, car notre expérience avec ces cathéters dans le cadre de la présente étude est nettement plus positive que ne le rapporte la littérature publiée. Les inscriptions sont maintenant terminées et le suivi des participants se poursuit. La cohorte sera suivie pendant encore cinq ans.