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Projets de recherche subventionnés en 2012

Techniques novatrices d’imagerie pour l’évaluation des changements précoces dans les tissus mous et le cartilage des chevilles hémophiliques


Dre Andrea Doria
The Hospital for Sick Children – Toronto, Ontario
Première année de subvention qui continue en 2012 en raison d’un démarrage tardif.

Co-investigateurs : Dr Aaron Fenster; Dr Marshall Sussman; Dr Victor Blanchette

Logique et contexte :
L’hémophilie est un trouble de la coagulation héréditaire caractérisé par une carence en facteurs de la coagulation. Il en résulte une inhabilité à contrôler les saignements dans les articulations, et ces saignements produisent des dommages articulaires à long terme. La prophylaxie permet de diminuer les symptômes et éviter la progression de la dégénérescence articulaire, à condition qu’elle soit entreprise avant que ne se développent des lésions au niveau du cartilage. Le facteur responsable de la dégénérescence cartilagineuse dans les arthropathies hémophiliques est l’extravasation répétitive de sang dans la cavité articulaire. On pense que les lésions cartilagineuses microstructurelles précèdent les lésions cartilagineuses macroscopiques [8] principalement responsables de la morbidité des arthropathies hémophiliques. Les techniques d’imagerie conventionnelles sont incapables de visualiser les changements précoces des tissus mous ou du cartilage. L’évaluation des changements dans les tissus mous et des changements microstructurels du cartilage, avec une imagerie sensible, pourrait permettre de diriger la gestion clinique et la prophylaxie de façon à éviter une lésion ostéochondrale macroscopique irréversible. De nouvelles techniques d’IRM fonctionnelle et d’imagerie anatomique 3D par US pourraient déceler des changements précoces à un moment où le traitement permettrait encore d’éviter la progression de la dégénérescence articulaire. Aucune étude antérieure n’a investigué l’imagerie structurelle et physiologique des  articulations hémophiliques de façon très précoce. Nous allons ouvrir la voie au développement de techniques d’imagerie novatrices, permettant l’évaluation des changements précoces au niveau des tissus mous et du cartilage des personnes atteintes d’hémophilie.

Administration orale d’ADN du FVIII pour moduler les inhibiteurs chez des souris hémophiles


Dr Gonzalo Hortelano

Université McMaster – Hamilton, Ontario
Première année de subvention

L’administration de gènes comme produits thérapeutiques fait encore face à de nombreux défis, particulièrement en ce qui concerne la façon de les administrer efficacement pour qu’ils atteignent les cellules cibles, sans compter les réactions du système immunitaire à des protéines ou à un ADN étrangers ou nouveaux. Les virus sont le véhicule le plus populaire pour administrer les gènes thérapeutiques puisqu’ils sont capables d’infecter très efficacement les cellules. Toutefois, certains essais chez l’être humain ont fait état de problèmes d’innocuité qu’il faut résoudre. La recherche tente de découvrir des façons nouvelles ou différentes d’administrer ces gènes thérapeutiques.
La prise orale de gènes thérapeutiques permettrait à l’intestin de produire une protéine thérapeutique qui se répanderait dans tout l’organisme, mais l’ADN serait détruit par l’environnement acide de l’estomac et par d’autres protéines qui s’y attaqueraient dans l’intestin. Notre laboratoire a montré que l’ADN préparé avec du chitosan en nanoparticules peut résister à la destruction dans ces conditions. À noter, nous n’avons observé aucun anticorps dirigé contre la protéine thérapeutique encodée par l’ADN ingéré. En outre, certains de nos résultats indiquent que cette stratégie peut moduler la réponse immunitaire au FVIII. L’objectif global de ce projet est de comprendre l’effet de l’ADN ingéré sur le système immunitaire et d’évaluer le potentiel de l’ADN oral pour la prévention et/ou la réduction des inhibiteurs du FVIII.

Maladie de von Willebrand de type plaquettaire : Nouvelles études sur un modèle murin de maladie de von Willebrand de type plaquettaire


Dre Maha Othman

Université Queen’s – Kingston, Ontario
Première année de subvention.

La maladie de von Willebrand de type plaquettaire est un trouble héréditaire rare de la coagulation. Seulement 55 patients sont décrits dans le monde. La maladie résulte d’une protéine plaquettaire hyperréactive appelée GP Ib alpha en raison d’une anomalie génétique affectant le gène plaquettaire du même nom. La maladie se caractérise par des numérations plasmatiques faibles de facteur de von Willebrand et de plaquettes. Cette baisse peut être aggravée en réponse au stress, à l’infection et durant la grossesse. Les patients peuvent présenter des hémorragies potentiellement fatales si le problème n’est pas diagnostiqué et traité adéquatement.
À l’heure actuelle, le test standard pour évaluer le mode de saignement est le dosage du cofacteur de la ristocétine (VWF:RCo) qui soulève cependant des problèmes de sensibilité et de fixation à la ristocétine. Selon notre hypothèse, la thromboélastographie (TEG), un test hémostatique global, permettrait d’évaluer l’hémostase dans la maladie de von Willebrand de type plaquettaire et faciliterait la surveillance des patients durant une grossesse, une infection ou après un traitement. Nous prévoyons effectuer de nouvelles études sur un modèle murin de maladie de von Willebrand de type plaquettaire porteur d’une mutation humaine courante du G233V et manifestant un phénotype similaire à la maladie humaine. Nous vérifierons l’utilité de la TEG dans la maladie de von Willebrand de type plaquettaire, nous évaluerons le modèle murin en début et en fin de grossesse et en réponse à l’infection et nous mesurerons l’effet des inhibiteurs du GP1b alpha sur l’amélioration du phénotype hémorragique chez ces souris. Ces expériences n’ont jamais encore été effectuées et pourraient améliorer notre compréhension de la maladie de von Willebrand de type plaquettaire et faciliter ainsi le diagnostic et le suivi des patients.

Effets des anticoagulants sur la formation des caillots dans le plasma déficient en facteur VIII


Bourse de stagiaire

Frank Lee
Université McMaster

Sous la supervision du Dr Howard Chan
Université McMaster
Financement pour l’été 2012

Les patients atteints d’hémophilie ont une tendance hémorragique et pourtant, dans certains cas, ils sont paradoxalement sujets à un risque élevé de thrombose. Les anticoagulants (qui « éclaircissent » le sang) sont utilisés pour prévenir la formation de caillots sanguins, mais ils comportent aussi un risque hémorragique. L’utilisation optimale des anticoagulants dans de telles circonstances n’a pas fait l’objet d’études rigoureuses. M. Lee a mis au point un système de tests de laboratoire qui simulent le système hémostatique des patients atteints d’hémophilie. Nous utiliserons ces tests pour mesurer les effets des anticoagulants sur la formation des caillots sanguins. Ces travaux fourniront des données importantes pour orienter l’utilisation sécuritaire des anticoagulants chez des patients atteints d’hémophilie.

Déterminants de la qualité de vie liée à la santé chez des patients atteints de la maladie de von Willebrand


Bourse de stagiaire

Yan Xu
Université Queen’s

Sous la supervision de la Dre Paula James
Université Queen’s
Financement pour l’été 2012

La maladie de von Willebrand est un trouble de la coagulation assez courant. Chez les patients qui en sont atteints, le fardeau des symptômes hémorragiques de la maladie est lourd. Même si on a récemment mis au point et testé des méthodes pour évaluer numériquement les symptômes hémorragiques des patients, très peu de recherches ont porté sur leur qualité de vie, en particulier en ce qui concerne les patients canadiens. Ce projet vise à évaluer la qualité de vie chez les patients atteints des formes légère, modérée et grave de la maladie de von Willebrand. Nous espérons en outre découvrir s’il est possible de prédire la qualité de vie d’un patient à partir de l’intensité de ses symptômes hémorragiques, du degré de soutien social dont il dispose et de l’accessibilité géographique au traitement. En analysant la portée relative de ces trois facteurs sur la qualité de vie, nous espérons découvrir des façons plus efficaces d’améliorer le quotidien de tous les patients atteints de la maladie de von Willebrand.

Étude sur la fidélité au traitement prophylactique dans l’hémophilie


Bourse de stagiaire

Daniel Kazandjian
Université Carleton

Sous la supervision du Dr Brian Feldman
The Hospital for Sick Children
Financement pour l’été 2012

Hypothèse de recherche : En quoi la fidélité au traitement affecte-t-elle les résultats?
Cette étude de cohorte prospective canadienne sur le traitement prophylactique de l’hémophilie est actuellement en cours. Nous y avons inscrit le premier participant en 1997. Nous avons en tout suivi 56 garçons pendant une période médiane de 106 mois. Compte tenu de l’importance de cet ensemble de données, nous aimerions examiner la fidélité aux divers aspects du protocole de traitement prophylactique. L’été dernier, nous avons procédé à quelques analyses préliminaires au sujet de la fidélité au protocole en ce qui a trait au traitement, à l’accroissement des doses et aux perfusions prescrites. Ce travail préliminaire forme la base du présent projet au cours duquel nous souhaitons étudier plus en profondeur la fidélité au traitement. Nous nous pencherons d’abord sur la fidélité à tous les aspects du protocole, incluant perfusion, visites, augmentation de doses et traitement des saignements articulaires. Et après cette analyse préliminaire, nous étudierons d’autres questions importantes, notamment, comment la fidélité au protocole affecte les résultats, quel est le lien entre la fidélité aux perfusions (conformément au protocole) et les saignements, les évaluations en physiothérapie et autres résultats. Nous vérifierons aussi la fidélité en lien avec la durée de la participation à l’étude et la fidélité à chacune des étapes du protocole.

Déficit en facteur XIII au Canada


Bourse de stagiaire
  
Jodie Odame
Université Western Ontario

Sous la supervision de la Dre Vicky Breakey
Financement pour l’été 2012

Le déficit en facteur XIII est un trouble rare mais important de la coagulation. Le Registre canadien des troubles héréditaires rares de la coagulation (Rare Inherited Bleeding Disorder Registry in Canada) montre qu’environ 50 Canadiens seraient atteints d’un déficit en facteur XIII. Bien que les personnes atteintes d’un déficit grave en facteur XIII reçoivent souvent un traitement prophylactique, on en connaît peu sur leur fidélité à leur traitement et sur les saignements intercurrents qui peuvent survenir. Nous procéderons à une enquête pour documenter la prise en charge actuelle de ce trouble de la coagulation et pour mieux comprendre l’impact du déficit en facteur XIII sur les patients au Canada. Bien que le déficit en facteur XIII soit rare, il est important que les pédiatres soient au courant de son existence, puisqu’il se manifeste souvent par une hémorragie cérébrale durant la période néonatale. De plus, il faut prévoir des soins particuliers chez les femmes enceintes atteintes d’un déficit en facteur XIII pour le bon déroulement de leur grossesse. Un module didactique permettra de compléter la formation actuelle des étudiants en médecine, des résidents et des moniteurs cliniques, l’objectif étant de les sensibiliser aux troubles rares de la coagulation.