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Projets de recherche subventionnés en 2013

Intégration de FVIIIr dans des plaquettes comme traitement potentiel pour les patients porteurs d’inhibiteurs anti-facteur VIII


Dr Walter Kahr
Hospital for Sick Children – Toronto (Ontario)
Première année de subvention

Le traitement actuel de l’hémophilie A grave au Canada repose sur des injections régulières de facteur VIII recombinant (FVIIIr). Ce traitement est efficace, mais requiert habituellement des injections de FVIIIr fréquentes, car le facteur ne persiste pas longtemps dans la circulation sanguine et environ 25 % des patients développent des inhibiteurs qui nuisent à son efficacité. Des travaux sont en cours pour mettre au point des préparations de FVIIIr à action prolongée et pour limiter les effets des inhibiteurs. Une des approches envisagées repose sur les plaquettes, ces petits éléments figurés du sang qui sont en grand nombre et coordonnent la coagulation sanguine. En temps normal, les plaquettes ne renferment pas de FVIII, mais le génie génétique a permis de fabriquer des plaquettes murines (de souris) renfermant du FVIII qui se sont révélées efficaces à prévenir les saignements chez des souris hémophiles, même en présence d’inhibiteurs. Nous cherchons des façons d’intégrer le FVIIIr aux plaquettes tout en évitant les risques, les coûts et les incertitudes associés au génie génétique. Nos travaux préliminaires montrent que cela est possible et que des plaquettes enrichies de FVIIIr peuvent empêcher les saignements chez des souris hémophiles. L’objectif du projet proposé consiste à améliorer les méthodes de fabrication de nos plaquettes enrichies de FVIIIr et de démontrer leur potentiel chez les patients hémophiles porteurs d’inhibiteurs qui sont souvent difficiles à traiter au moyen des modalités classiques.

Techniques novatrices d’imagerie pour l’évaluation des changements précoces dans les tissus mous et le cartilage des chevilles hémophiliques


Dre Andrea Doria
The Hospital for Sick Children – Toronto, Ontario
Deuxième année de subvention qui continue en 2013 en raison d’un démarrage tardif.

Co-investigateurs : Dr Aaron Fenster; Dr Marshall Sussman; Dr Victor Blanchette

Logique et contexte :
L’hémophilie est un trouble de la coagulation héréditaire caractérisé par une carence en facteurs de la coagulation. Il en résulte une inhabilité à contrôler les saignements dans les articulations, et ces saignements produisent des dommages articulaires à long terme. La prophylaxie permet de diminuer les symptômes et éviter la progression de la dégénérescence articulaire, à condition qu’elle soit entreprise avant que ne se développent des lésions au niveau du cartilage. Le facteur responsable de la dégénérescence cartilagineuse dans les arthropathies hémophiliques est l’extravasation répétitive de sang dans la cavité articulaire. On pense que les lésions cartilagineuses microstructurelles précèdent les lésions cartilagineuses macroscopiques [8] principalement responsables de la morbidité des arthropathies hémophiliques. Les techniques d’imagerie conventionnelles sont incapables de visualiser les changements précoces des tissus mous ou du cartilage. L’évaluation des changements dans les tissus mous et des changements microstructurels du cartilage, avec une imagerie sensible, pourrait permettre de diriger la gestion clinique et la prophylaxie de façon à éviter une lésion ostéochondrale macroscopique irréversible. De nouvelles techniques d’IRM fonctionnelle et d’imagerie anatomique 3D par US pourraient déceler des changements précoces à un moment où le traitement permettrait encore d’éviter la progression de la dégénérescence articulaire. Aucune étude antérieure n’a investigué l’imagerie structurelle et physiologique des  articulations hémophiliques de façon très précoce. Nous allons ouvrir la voie au développement de techniques d’imagerie novatrices, permettant l’évaluation des changements précoces au niveau des tissus mous et du cartilage des personnes atteintes d’hémophilie.

Administration orale d’ADN du FVIII pour moduler les inhibiteurs chez des souris hémophiles


Dr Gonzalo Hortelano
Université McMaster – Hamilton, Ontario
Deuxième année de subvention

L’administration de gènes comme produits thérapeutiques fait encore face à de nombreux défis, particulièrement en ce qui concerne la façon de les administrer efficacement pour qu’ils atteignent les cellules cibles, sans compter les réactions du système immunitaire à des protéines ou à un ADN étrangers ou nouveaux. Les virus sont le véhicule le plus populaire pour administrer les gènes thérapeutiques puisqu’ils sont capables d’infecter très efficacement les cellules. Toutefois, certains essais chez l’être humain ont fait état de problèmes d’innocuité qu’il faut résoudre. La recherche tente de découvrir des façons nouvelles ou différentes d’administrer ces gènes thérapeutiques.
La prise orale de gènes thérapeutiques permettrait à l’intestin de produire une protéine thérapeutique qui se répanderait dans tout l’organisme, mais l’ADN serait détruit par l’environnement acide de l’estomac et par d’autres protéines qui s’y attaqueraient dans l’intestin. Notre laboratoire a montré que l’ADN préparé avec du chitosan en nanoparticules peut résister à la destruction dans ces conditions. À noter, nous n’avons observé aucun anticorps dirigé contre la protéine thérapeutique encodée par l’ADN ingéré. En outre, certains de nos résultats indiquent que cette stratégie peut moduler la réponse immunitaire au FVIII. L’objectif global de ce projet est de comprendre l’effet de l’ADN ingéré sur le système immunitaire et d’évaluer le potentiel de l’ADN oral pour la prévention et/ou la réduction des inhibiteurs du FVIII.

Maladie de von Willebrand de type plaquettaire : Nouvelles études sur un modèle murin de maladie de von Willebrand de type plaquettaire


Dre Maha Othman
Université Queen’s – Kingston, Ontario
Deuxième année de subvention.

La maladie de von Willebrand de type plaquettaire est un trouble héréditaire rare de la coagulation. Seulement 55 patients sont décrits dans le monde. La maladie résulte d’une protéine plaquettaire hyperréactive appelée GP Ib alpha en raison d’une anomalie génétique affectant le gène plaquettaire du même nom. La maladie se caractérise par des numérations plasmatiques faibles de facteur de von Willebrand et de plaquettes. Cette baisse peut être aggravée en réponse au stress, à l’infection et durant la grossesse. Les patients peuvent présenter des hémorragies potentiellement fatales si le problème n’est pas diagnostiqué et traité adéquatement.
À l’heure actuelle, le test standard pour évaluer le mode de saignement est le dosage du cofacteur de la ristocétine (VWF:RCo) qui soulève cependant des problèmes de sensibilité et de fixation à la ristocétine. Selon notre hypothèse, la thromboélastographie (TEG), un test hémostatique global, permettrait d’évaluer l’hémostase dans la maladie de von Willebrand de type plaquettaire et faciliterait la surveillance des patients durant une grossesse, une infection ou après un traitement. Nous prévoyons effectuer de nouvelles études sur un modèle murin de maladie de von Willebrand de type plaquettaire porteur d’une mutation humaine courante du G233V et manifestant un phénotype similaire à la maladie humaine. Nous vérifierons l’utilité de la TEG dans la maladie de von Willebrand de type plaquettaire, nous évaluerons le modèle murin en début et en fin de grossesse et en réponse à l’infection et nous mesurerons l’effet des inhibiteurs du GP1b alpha sur l’amélioration du phénotype hémorragique chez ces souris. Ces expériences n’ont jamais encore été effectuées et pourraient améliorer notre compréhension de la maladie de von Willebrand de type plaquettaire et faciliter ainsi le diagnostic et le suivi des patients.

L’effet du FVIII sur l’activation du système du complément


Bourse de stagiaire

Joshua Foley
University of British Columbia
Sous la supervision du Dr Edward Conway
Financement pour l’été 2013

En tant que système, la coagulation sanguine est activée dès qu’un vaisseau sanguin est lésé et permet ainsi de réduire les pertes sanguines. Les personnes atteintes d’hémophilie A sont dépourvues d’un facteur de la coagulation essentiel et par conséquent, elles sont exposées à un risque de saignement excessif. Le traitement moderne de l’hémophilie repose sur le remplacement du facteur de coagulation déficient appelé facteur VIII. Malheureusement, certains patients traités au moyen de facteur VIII de remplacement développent des anticorps qui neutralisent le traitement. C’est la complication la plus importante du traitement de l’hémophilie dans les pays industrialisés et les patients porteurs de ces anticorps neutralisants requièrent des traitements très coûteux. Récemment, on a découvert l’existence de divers liens entre le système de coagulation sanguine et le système du complément. Le système du complément est la première ligne de défense contre les agents pathogènes envahisseurs et son activation stimule la réponse immunitaire de l’organisme. Le but de ce projet est de mesurer l’effet du FVIII sur l’activation du complément dans l’espoir de mettre au jour les mécanismes qui stimulent la réponse immunitaire. Les données générées durant ce projet serviront à orienter de prochaines études axées sur la compréhension des mécanismes qui permettraient de prévenir le développement des inhibiteurs dans l’hémophilie.

Tests de coagulation in vitro pour mesurer l'équivalence des concentrations de FEIBA et de FVIIa recombinant


Bourse de stagiaire

Xena Li
McMaster University
Sous la supervision du Dr Howard Chan, McMaster University – Hamilton (Ontario)
Financement pour l’été 2013

L’hémophilie est un trouble héréditaire de la coagulation dû à l'insuffisance d’une protéine de la coagulation. Le traitement habituel consiste à remplacer la protéine en question, mais il arrive que le système immunitaire de certains patients réfractaires le rejette. FEIBA et le FVIIa recombinant sont deux options thérapeutiques, mais faute d'une posologie équivalente, il est impossible pour l’instant d'effectuer une comparaison directe entre les deux produits. Or, sans cette information, on ne peut établir lequel exerce les meilleurs effets. Dans le cadre de notre projet, nous appliquerons certains tests pour mesurer la formation générale des caillots et déterminer les concentrations auxquelles ces produits montrent le même effet coagulant.

Analyse de l’influence des polymorphismes nucléotidiques simples (PNS) sur la variabilité du phénotype de la maladie de von Willebrand de type 2B


Bourse de stagiaire

Malak Elbatarny
Queen’s University
Sous la supervision de la Dre Paula James, Queen's University – Kingston (Ontario)
Financement pour l’été 2013

La maladie de von Willebrand de type 2B est un trouble héréditaire de la coagulation causé par des mutations qui affectent le gène du facteur de von Willebrand (une protéine cruciale pour la coagulation) et qui altèrent le fonctionnement de ce facteur. Par suite de cette anomalie, les personnes atteintes présentent des symptômes de saignement modéré des tissus mucocutanés, une numération plaquettaire basse et des taux faibles de facteur de von Willebrand. Fait intéressant à noter, d'un patient à l'autre, on observe une importante variabilité des symptômes qui demeure inexpliquée. Au cours de cette étude, nous tenterons de dégager certaines corrélations entre génotype et phénotype (gravité de la maladie) à l’aide de ce que l’on appelle le dépistage familial (ou FBAT pour Family-Based Association Testing). Nous examinerons les polymorphismes nucléotidiques simples (PNS) ou changements de bases simples dans trois grandes familles touchées par la maladie de von Willebrand de type 2B (27 personnes en tout) et nous étudierons les liens entre la présence de ces PNS et les phénotypes des différents membres de ces familles. Nous nous attendons à constater des corrélations entre certains PNS et la gravité de la maladie chez les patients, y compris en ce qui concerne les symptômes de saignement, les taux de facteur de von Willebrand et/ou les numérations plaquettaires.