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Projets de recherche subventionnés en 2016

Rôle du Gfi1b dans la formation des plaquettes et les troubles héréditaires de la coagulation


Dr Tarik Möröy
Institut de recherches cliniques de Montréal (IRCM)
Département de l'hématopoïèse et du cancer
Deuxième année de subvention

Les plaquettes sont essentielles à la coagulation sanguine; elles sont formées dans la moelle osseuse par de volumineuses cellules appelées « mégacaryocytes », dont les longs prolongements pénètrent dans les vaisseaux sanguins où les forces de cisaillement de la circulation sanguine les rompent en petits fragments qui forment les plaquettes. Un taux faible de plaquettes peut être causé par différentes maladies ou résulter d'un trouble héréditaire qui empêche leur fabrication par les mégacaryocytes. Ces maladies héréditaires ont d'importantes répercussions cliniques étant donné qu'un taux de plaquettes insuffisant
peut être à l'origine de saignements excessifs et de complications graves, par exemple, lors d'interventions chirurgicales. Il faut donc arriver à mieux comprendre quels facteurs régulent la fabrication des plaquettes pour pouvoir mettre au point de nouveaux traitements contre les maladies plaquettaires. Récemment, des mutations affectant un gène appelé « Gfi1b » ont été observées chez des patients atteints d'un trouble de la coagulation associé à un taux faible de plaquettes. Nous avons produit des souris présentant un déficit de ce gène et nous avons observé qu'elles manifestent la plupart des symptômes typiques de la maladie associée au Gfi1b muté chez l'être humain, ce qui donne à penser que ce gène serait un élément crucial de la formation des plaquettes. Nous nous proposons donc d'étudier comment ce gène fonctionne et régule la formation plaquettaire pour mieux comprendre de quelle façon traiter les patients atteints de troubles de la coagulation et de déficits plaquettaires.

Rôle des glycanes transportés par le facteur VIII sur le potentiel immunogène des concentrés de facteur VIII


Dr David Lillicrap

Université Queen’s – Kingston (Ontario)
Première année de subvention

Le but des tests décrits dans ce projet de recherche est d’explorer les causes possibles du risque accru de formation d’inhibiteurs dirigés contre le facteur VIII qui a été documenté avec une forme particulière de concentré de facteur VIII recombinant. Selon l’hypothèse que nous voulons vérifier à l’aide de ces expériences, le facteur VIII recombinant en question est doté de molécules de sucre ayant une conformation différente, qui déclenche une réaction rapide du système de défense immunitaire inné. Les tests proposés détermineront d’abord la composition des sucres associés à la surface de différentes formes de facteur VIII recombinant. Nous examinerons ensuite l’effet de différents concentrés recombinants sur les cellules immunitaires qui éliminent le facteur VIII du sang et déclenchent une réaction
initiale à la protéine. Ces expériences permettront de vérifier si les cellules immunitaires sont exagérément activées par l’un ou l’autre des concentrés de facteur VIII. Nous pourrons aussi changer la teneur en sucre des protéines de facteur VIII par des procédés chimiques afin de vérifier si cela modifie l’effet sur les cellules immunitaires. En terminant, nous testerons la capacité de différents produits de facteur VIII à produire des inhibiteurs dans un nouveau modèle murin « humanisé » d’hémophilie.

Pour le suivi de l’arthropathie hémophilique : IRM quantitative versus semi-quantitative du cartilage


Bourse de stagiaire

Michelle Quaye
Université de Western Ontario – London (Ontario)
Sous la supervision de la Dre Andrea Doria, Hôpital pour enfants malades – Toronto (Ontario)

Contexte : L'arthropathie affecte 90 % des hémophiles et elle contribue beaucoup au coût et à la morbidité qui sont associés à la maladie. La dégénérescence du cartilage afflige les patients hémophiles non traités, mais il est possible de la prévenir ou de l’atténuer grâce à la prophylaxie. Les récents progrès de la prophylaxie antihémophilique ont rappelé la nécessité de se doter de méthodes d'évaluation précises et non invasives de l’atteinte précoce du cartilage dans les articulations des patients à mesure qu’ils grandissent, de manière à guider l'instauration de la prophylaxie. Ces méthodes peuvent être quantitatives ou semi-quantitatives.

Objectif : Le but du projet est de comparer la méthodologie quantitative par segmentation manuelle des parties du cartilage articulaire (nouvelle méthode proposée) à un score semi-quantitatif (système de classification pour une détermination a priori par IRM proposé par l'International Prophylaxis Study Group) et à des méthodes cliniques radiographiques pour l'évaluation à court terme (un an) de l'état du cartilage des chevilles d’enfants et adolescents hémophiles pendant leur croissance. Les données provenant d'un groupe témoin de garçons en bonne santé assortis selon l'âge aux patients hémophiles qui participent à l'étude seront disponibles à des fins de comparaison.

Méthodes : Nous allons segmenter le cartilage à l'IRM de 15 chevilles hémophiles à deux moments distincts (soit au départ, puis après un an), et à l'IRM de sept chevilles de sujets témoins à un seul moment en utilisant la nouvelle méthode quantitative. Ces IRM seront interprétées par deux radiologues chevronnés à l'aide du score de l’IPSG et de la méthode semi-quantitative classique. Nous évaluerons les liens entre les anomalies du cartilage apparues dans l'intervalle au moyen des méthodes quantitatives et semi-quantitatives et des scores cliniques et radiographiques.

Pertinence : La méthodologie qui sera utilisée au cours de cette étude a le potentiel d'améliorer la précision de l'interprétation des observations du cartilage dans les articulations en croissance présentant une arthropathie hémophilique. Les résultats de cette recherche pourront être utilisés pour améliorer la surveillance de l'échec du traitement/de la prophylaxie dans la pratique clinique et en recherche à l'avenir. L'échec du traitement/de la prophylaxie pourrait être décelé plus tôt avec la nouvelle méthodologie quantitative proposée qu'avec la méthodologie semi-quantitative par IRM actuellement utilisée.