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Projets de recherche subventionnés en 2017

Facteur de von Willebrand dans les mégacaryocytes et rôle des plaquettes et du facteur de von Willebrand dans la maladie de von Willebrand


Dr Walter Kahr
Hospital for Sick Children – Toronto
Première année de subvention

Les personnes qui souffrent d’une forme grave de la maladie de von Willebrand ont des problèmes hémorragiques causés par un déficit en facteur de von Willebrand, généralement au niveau du plasma et des plaquettes. Nous avons toutefois découvert que le facteur de von Willebrand est présent dans les plaquettes de patients qui ont une mutation particulière. Leurs problèmes hémorragiques sont moins marqués que chez la plupart des autres patients atteints d’une forme grave de la maladie de von Willebrand, probablement en raison de la présence du facteur de von Willebrand plaquettaire.

Notre étude vise à élucider deux questions : 1) Comment les mégacaryocytes intègrent-ils le facteur de von Willebrand dans les plaquettes? 2) Quel est le rôle du facteur de von Willebrand plaquettaire dans la réduction des symptômes hémorragiques chez certains patients atteints d’une forme grave de la maladie de von Willebrand? Nous répondrons à ces questions à l’aide des méthodes que nous avons utilisées avec succès dans mon laboratoire pour étudier la formation et le fonctionnement des plaquettes, y compris la microscopie de haute résolution et la manipulation génétique des mégacaryocytes.

Rôle des glycanes transportés par le facteur VIII sur le potentiel immunogène des concentrés de facteur VIII


Dr David Lillicrap
Université Queen’s – Kingston (Ontario)
Deuxième année de subvention

Le but des tests décrits dans ce projet de recherche est d’explorer les causes possibles du risque accru de formation d’inhibiteurs dirigés contre le facteur VIII qui a été documenté avec une forme particulière de concentré de facteur VIII recombinant. Selon l’hypothèse que nous voulons vérifier à l’aide de ces expériences, le facteur VIII recombinant en question est doté de molécules de sucre ayant une conformation différente, qui déclenche une réaction rapide du système de défense immunitaire inné. Les tests proposés détermineront d’abord la composition des sucres associés à la surface de différentes formes de facteur VIII recombinant. Nous examinerons ensuite l’effet de différents concentrés recombinants sur les cellules immunitaires qui éliminent le facteur VIII du sang et déclenchent une réaction
initiale à la protéine. Ces expériences permettront de vérifier si les cellules immunitaires sont exagérément activées par l’un ou l’autre des concentrés de facteur VIII. Nous pourrons aussi changer la teneur en sucre des protéines de facteur VIII par des procédés chimiques afin de vérifier si cela modifie l’effet sur les cellules immunitaires. En terminant, nous testerons la capacité de différents produits de facteur VIII à produire des inhibiteurs dans un nouveau modèle murin « humanisé » d’hémophilie.

Rôle du Gfi1b dans la formation des plaquettes et les troubles héréditaires de la coagulation


Dr Tarik Möröy
Institut de recherches cliniques de Montréal (IRCM)
Département de l'hématopoïèse et du cancer
Troisième année de subvention

Les plaquettes sont essentielles à la coagulation sanguine; elles sont formées dans la moelle osseuse par de volumineuses cellules appelées « mégacaryocytes », dont les longs prolongements pénètrent dans les vaisseaux sanguins où les forces de cisaillement de la circulation sanguine les rompent en petits fragments qui forment les plaquettes. Un taux faible de plaquettes peut être causé par différentes maladies ou résulter d'un trouble héréditaire qui empêche leur fabrication par les mégacaryocytes. Ces maladies héréditaires ont d'importantes répercussions cliniques étant donné qu'un taux de plaquettes insuffisant
peut être à l'origine de saignements excessifs et de complications graves, par exemple, lors d'interventions chirurgicales. Il faut donc arriver à mieux comprendre quels facteurs régulent la fabrication des plaquettes pour pouvoir mettre au point de nouveaux traitements contre les maladies plaquettaires. Récemment, des mutations affectant un gène appelé « Gfi1b » ont été observées chez des patients atteints d'un trouble de la coagulation associé à un taux faible de plaquettes. Nous avons produit des souris présentant un déficit de ce gène et nous avons observé qu'elles manifestent la plupart des symptômes typiques de la maladie associée au Gfi1b muté chez l'être humain, ce qui donne à penser que ce gène serait un élément crucial de la formation des plaquettes. Nous nous proposons donc d'étudier comment ce gène fonctionne et régule la formation plaquettaire pour mieux comprendre de quelle façon traiter les patients atteints de troubles de la coagulation et de déficits plaquettaires.

Lien entre microbiome intestinal et formation des inhibiteurs chez des souris atteintes d'hémophilie A


Bourse de stagiaire

Matt Cormier
Université de Queen’s – Kingston, Ontario
Sous la supervision de Dr David Lillicrap et de Julie Tarrant, Université de Queen’s


L'hémophilie A est une maladie génétique qui se manifeste par une incapacité de l’organisme à fabriquer des caillots sanguins. Étant donné qu’elle est due à l'absence d'une protéine coagulante (le facteur VIII), le traitement de référence consiste à injecter la protéine manquante dans la circulation du patient pour compenser le déficit. Malheureusement, environ 30 % des patients atteints d'hémophilie A développent des inhibiteurs dirigés contre la protéine injectée, ce qui rend le traitement inefficace. L'interaction entre le facteur VIII et les globules blancs de l’organisme est importante pour la formation des inhibiteurs, de même que pour la tolérance au facteur VIII, c’est-à-dire, l’absence de formation d'inhibiteurs dirigés contre la protéine. L'intestin héberge une grande population de microbes qui influent sur la réponse immunitaire. Étant donné que différents amalgames de bactéries sont liés à différents problèmes immunitaires, nous voulons vérifier si différents agencements de bactéries intestinales exercent un effet sur la formation des inhibiteurs dirigés contre le facteur VIII dans des modèles murins. À cette fin, nous administrons des antibiotiques à des souris hémophiles pour modifier leur flore bactérienne intestinale et mesurer de multiples facteurs afin de déterminer si la présence de certains types de bactéries influe effectivement sur la formation des inhibiteurs.

Mise au point d’un programme de formation fondé sur des preuves pour un programme de mentorat virtuel entre pairs-adolescents hémophiles.


Bourse de stagiaire

Claudia Nguyen
Université Ryerson – Toronto, Ontario
Sous la supervision de Dre Vicky Breakey, Université McMaster – Hamilton, Ontario


L'hémophilie est un trouble rare de la coagulation qui est parfois complexe à gérer. Au début, l'enfant et sa famille assurent une prise en charge partagée de la maladie; à l’adolescence, on attend des jeunes qu'ils assument un rôle plus prépondérant dans la gestion de leur maladie à mesure qu'ils gagnent en maturité. Or, la plupart des adolescents atteints d'hémophilie ne reçoivent aucune formation proprement dite sur la façon de gérer seuls leur hémophilie. Le mentorat par les pairs est proposé comme solution pour combler cette lacune au plan des soins cliniques. Le mentorat par les pairs peut fournir un soutien social significatif et il a été associé à une amélioration des résultats sur la santé. Il existe un programme de mentorat par les pairs pour les adolescents qui souffrent d'arthrite et de douleur chronique (Virtual Peer-to-Peer Support Mentoring Program [VP2P]). Mais il s’agit d’un problème de santé d’un autre ordre et les groupes sont principalement composés de sujets féminins. Il faut donc modifier le programme pour l’adapter à des adolescents atteints d'hémophilie. Récemment, nous avons procédé à des entrevues auprès de 25 jeunes atteints d'hémophilie pour évaluer leurs besoins en terme de mentorat par les pairs et déterminer quelles modifications il faut apporter au programme VP2P pour l’adapter à cette population. Les renseignements générés serviront à mettre au point un programme de mentorat par les pairs adapté aux jeunes atteints d’hémophilie. Notre projet de recherche dans le cadre de cette bourse d’été consistera à développer un programme de mentorat adapté à partir des renseignements recueillis auprès d’adolescents et de jeunes adultes. Ce programme sera ensuite étudié et on déterminera s'il s'agit d’une approche efficace pour faciliter la transition entre les soins pédiatriques et les soins aux adultes.

Étude ultrastructurelle des caillots lorsqu'un plasma dépourvu de facteur VIII est coagulé en présence d’anticoagulants


Bourse de stagiaire

Rachelle Li
Université de Western Ontario – London, Ontario
Sous la supervision de Dr Anthony Chan, Dr Howard Chan et de Jorell Gantioqui, Université McMaster – Hamilton, Ontario

Les patients atteints d'hémophilie peuvent présenter des problèmes hémorragiques gravissimes, mais ils peuvent aussi paradoxalement présenter des problèmes d’hypercoagulation lorsqu'on leur administre la protéine coagulante qu'il leur manque. Un anticoagulant est habituellement requis pour traiter le caillot sanguin, mais ce traitement pose un risque élevé d’hémorragie chez les patients atteints d’hémophilie en raison de leur tendance hémorragique héréditaire. Il s'agit d’une situation très délicate pour les médecins traitants. C’est pourquoi, nous proposons une étude pour analyser à la microscopie électronique les changements structurels des caillots sanguins. Les renseignements générés par cette étude permettront de mieux comprendre certains aspects fondamentaux des caillots sanguins chez les patients atteints d'hémophilie s'ils reçoivent aussi un traitement anticoagulant. L'étude proposée analysera le processus de la coagulation sous un autre angle qui peut aider les chercheurs à comprendre comment les anticoagulants affectent le caillot sanguin chez les patients hémophiles ayant déjà un déficit d’une protéine de la coagulation.