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Projet de fellowship subventionné en 2005


Approches pour étudier la cause des toxicités aiguës associées à la thérapie génique adénovirale dans l'hémophilie A et leur prise


Dr Maha Ahmed Othman

Université Queen’s, Kingston, Ontario

La thérapie génique est un traitement potentiellement attrayant pour l'hémophilie A. Cette maladie est due à des mutations affectant un seul gène identifié. Le tableau clinique s'améliore considérablement avec une légère augmentation des taux plasmatiques de FVIII et d'excellents modèles animaux sont disponibles pour les tests précliniques. L'adénovirus réplication-déficient est un véhicule efficace pour l'administration d'un gène dirigé vers le foie. Par contre, un obstacle majeur à la réussite de l'application de ce vecteur chez l'être humain est l'activation de réactions immunitaires et inflammatoires de l'hôte. Ces réactions limitent l'efficacité de la transduction, empêchent la réadministration du vecteur et provoquent des réactions indésirables chez l'hôte, telles qu'une atteinte hépatique aiguë et la thrombocytopénie (réduction du nombre de plaquettes).

Nous avons étudié trois approches pour atténuer les réactions immunitaires de l'hôte vis-à-vis de l'administration d'un gène adénoviral. Ces trois stratégies, la perfusion de plaquettes refroidies (dont la structure est altérée), l'administration d'une immunoglobuline intraveineuse et l'épuisement des macrophages au moyen du médicament clodronate, ont fait l'objet d'expériences chez la souris atteinte d’hémophilie A. Nous avons démontré que si la transfusion de plaquettes refroidies n'améliorait pas l'issue du protocole de traitement par gène adénoviral, il est possible d'utiliser le clodronate, puisque non seulement il améliore l'expression subséquente du FVIII, mais il réduit aussi de façon significative l'élaboration de la réaction immunitaire dirigée contre le FVIII. Nous avons observé deux autres avantages non négligeables : la thrombocytopénie aiguë qui suit en temps normal l'administration d'adénovirus n'a pas été notée dans les groupes traités au moyen du clodronate et de l'immunoglobuline intraveineuse, et l'atteinte hépatique aiguë a été minime.

À mesure que notre projet avance, nous découvrons les mécanismes responsables de la chute aiguë des plaquettes après la thérapie génique adénovirale. Les études préliminaires ont montré que l'adénovirus peut activer les plaquettes et que ce phénomène déclenche par la suite d'autres réactions dans le système lymphatique. Le plan de l’étude sera axé sur l’exploration de l'interaction entre l'adénovirus et les plaquettes et comportera des expériences in vitro et des expériences chez les souris de laboratoire. Ces travaux pourraient significativement améliorer notre compréhension du mécanisme en cause dans la thrombocytopénie induite par l'adénovirus et nous donner la chance de finalement prévenir cet effet.