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Projet de fellowship subventionné en 2008


Traitements antihémophiliques basées sur l’épissage de l’ARN

Dr. Kelly Aukema
Postdoctoral Fellow,
Michael Smith Foundation for Health Research
University of Northern British Columbia
Prince George, British Columbia

L’hémophilie, un trouble héréditaire de la coagulation causé par des anomalies affectant un facteur de la coagulation, touche environ un Canadien sur 10 000. Il est à souhaiter que soient découvertes des solutions de rechange pour le traitement de l’hémophilie, car les procédés actuels, qui reposent sur l’administration d’injections de facteurs de coagulation de remplacement, sont extrêmement coûteux, totalisant jusqu’à un million de dollars par personne annuellement. De plus, l’efficacité des injections de facteur de la coagulation se trouve limitée par des réactions immunitaires : en effet, jusqu’à 35 % des patients traités développent des anticorps dirigés contre le facteur injecté.

L’épissage de l’ARN offre une alternative thérapeutique viable. Des souris hémophiles ont été traitées avec succès par correction de l’anomalie génétique au niveau de l’ARN messager. Tirant profit d’une rare réaction indirecte du processus existant d’épissage de l’ARN cellulaire, il est possible d’épisser un fragment d’ARN correctif dans l’ARN messager du facteur de la coagulation défectueux au moyen d’un mécanisme appelé trans-épissage.

L’épissage de l’ARN mammalien est combiné à la transcription de l’ADN et cette combinaison pourrait être un mécanisme employé par la cellule pour empêcher le trans-épissage, puisque non contrôlé, dans un contexte normal, ce dernier risquerait de nuire à la cellule. Cela ouvre la porte à la possibilité d’améliorer l’efficacité du trans-épissage et par conséquent, celle des traitements à base d’épissage, si ce processus peut être ralenti pour permettre l’achèvement de la transcription avant l’amorce de l’épissage.

À titre de boursière de la SCH aspirant à améliorer les traitements de l’hémophilie à base d’épissage, j’analyserai la fonction de l’ARN du gène U6, considéré comme l’un des plus importants éléments du phénomène d’épissage à cause de sa localisation dans le noyau catalytique, qui pourrait devenir un moyen efficace de ralentir l’épissage de l’ARN pré-messager. Plus spécifiquement, je me propose d’étudier l’intégration de l’U6 dans le complexe d’épissage comme mesure modulatrice potentielle de la vitesse du phénomène d’épissage. Je chercherai à déterminer à quel moment survient dans l’U6 le changement de conformation qui précède son incorporation au complexe d’épissage catalytiquement actif et je procéderai à des tests sur notre vaste collection de mutations du Prp24, la protéine qui catalyse les changements de conformation de l’U6, pour vérifier leur capacité à modifier le taux de changement de conformation de l’U6.