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L'hérédité de l'hémophilie

Quels sont les principes de l'hérédité?

Chaque cellule de l'organisme renferment des structures appelées chromosomes. Un chromosome est une longue chaîne d'une substance chimique appelée ADN. Cet ADN est organisé en centaines d'unités que l'on appelle les gènes et qui déterminent, par exemple, la couleur des yeux d'une personne.

Chaque cellule renferme 46 de ces chromosomes, organisés en 23 paires, dont l'une est connue sous le nom d'hétérochromosome ou chromosome sexuel, parce qu'il détermine le sexe de la personne. Dans cette paire, les femmes ont deux chromosomes X et les hommes ont un chromosome X et un chromosome Y.

La Figure 3 illustre le mode d'hérédité des chromosomes sexuels. La mère qui a deux chromosomes X produit un ovule renfermant un chromosome X. Le père qui a un chromosome X et un chromosome Y produit un spermatozoïde qui pourrait renfermer soit un chromosome X, soit un chromosome Y. Si le père donne son chromosome X, c'est une fille qui est conçue. S'il donne un chromosome Y, les parents auront un garçon.

Figure 3




Comment l'hémophilie se transmet-elle d'une génération à la suivante?

Les gènes responsables de la fabrication du facteur VIII et du facteur IX se situent sur le chromosome X. Cela fait de l'hémophilie une maladie héréditaire liée au sexe.

La figure 4 illustre ce qui survient lorsqu'un homme hémophile a un enfant avec une femme normale.

Figure 4



Toutes les filles seront des porteuses obligatoires de l'hémophilie, étant donné qu'elles reçoivent nécessairement de leur père le chromosome X porteur de l'hémophilie.Tous les fils seront indemnes de l'hémophilie, étant donné qu'ils héritent de leur père le chromosome Y normal.

La figure 5 montre le mode de transmission héréditaire chez un homme normal qui a un enfant avec une femme hémophile.

Figure 5



S'ils ont un fils, il court un risque de 50 % de souffrir d'hémophilie. Cela est déterminé par le chromosome X dont il hérite. S'il hérite du chromosome X normal de la mère, le garçon n'aura pas l'hémophilie. S'il hérite par contre du chromosome X mutant de la mère, il aura la maladie.

De la même façon, la fille du couple risque, dans une proportion de 50 %, d'être porteuse. Elle pourrait hériter du chromosome X normal de la mère et être elle-même normale. Par contre, elle peut hériter du chromosome X de la mère porteur de l'hémophilie et devenir porteuse à son tour.

Les porteuses peuvent-elles souffrir d'hémophilie?

Étant donné que les porteuses ont un chromosome X normal qui fabrique une certaine quantité de facteur VIII ou de facteur IX, elles sont presque toujours protégées de la forme la plus grave d'hémophilie, caractérisée par un taux de facteur de coagulation inférieur à 1 %.

Par contre, on note une grande variabilité entre les taux de facteur de coagulation chez les porteuses. Elle va de taux semblables à ceux des hémophiles chez certaines porteuses, à des taux quasi-normaux chez d'autres. Cela est dû au fait que les deux chromosomes X dont l'un est porteur du gène de l'hémophilie ne fonctionnent pas autant l'un que l'autre. Si le chromosome X de l'hémophilie est fonctionnel dans la plupart des cellules, la porteuse aura un taux d'activité de facteur de coagulation très bas. Ce phénomène s’appelle inactivation de l’X, ou lyonisation.

De nombreuses porteuses présentent un taux de coagulation de 30 à 70 % par rapport à la normale et ne présentent habituellement pas de saignements excessifs. En revanche, certaines porteuses qui présentent un taux correspondant à moins de 30 % de la normale des taux de facteurs VIII ou IX sont considérées atteintes d'une hémophilie légère.

Dans un cas comme dans l'autre, toutes les porteuses doivent surveiller attentivement les signes du moindre saignement anormal. Mentionnons entre autres :

  • des règles abondantes et prolongées (ménorragie);
  • des ecchymoses (bleus) au moindre choc;
  • de fréquents saignements de nez.

Retrace-t-on toujours les antécédents familiaux d'hémophilie?

Non. La présence de l'hémophilie chez un garçon peut s'expliquer de plusieurs façons en l'absence d'antécédents familiaux d'hémophilie.

  • L'hémophilie peut effectivement être familiale sans qu'on ne s'en soit aperçu parce que du plus loin qu'on se rappelle, aucun garçon hémophile n'est né dans cette famille.
  • La mutation génétique responsable de l'hémophilie peut être apparue chez la mère à la naissance. La mère est donc alors la première personne de la famille à être porteuse de l'hémophilie. Ses enfants peuvent ensuite en être affectés en étant soit porteurs, soit hémophiles.
  • La mutation est survenue au moment de la conception de l'enfant hémophile. Soit l'ovule de la mère ou le sperme du père ont subi une mutation. Dans ce cas, la mère n'est pas porteuse et ses autres enfants ne seront pas affectés par l'hémophilie.


La figure 6 montre l'arbre généalogique d'un garçon hémophile né d'une mère qui n'est pas porteuse connue.

Figure 6




On estime que la proportion de ces cas d'hémophilie ne s'accompagnant d'aucun antécédent familial atteindrait 30 %. Nombre de ces cas résultent de mutations récentes. Cela signifie que l'hémophilie peut affecter toutes les familles.

Comme les sœurs et les mères des hémophiles ne sont pas nécessairement porteuses (voir les figures 5 et 6), il est important de leur faire subir des tests pour déterminer si elles sont ou non porteuses de l'hémophilie.

Pourquoi subir le test?

Il y a deux raisons pour faire subir un test de dépistage à une porteuse potentielle :
  1. Mesurer son taux de facteur et, le cas échéant, prendre les précautions qui s'imposent pour prévenir tout saignement anormal.
  2. Confirmer le statut de porteuse.

Différents tests sont utilisés pour atteindre ces deux objectifs :
  •  Un dosage du taux de facteur est réalisé pour mesurer la concentration sanguine des taux de facteur VIII ou IX chez une personne. Selon les résultats, on saura si elle est exposée à un risque hémorragique supérieur à la normale. Le test ne permet pas de confirmer hors de tout doute le statut de porteuse.
  • Le dépistage du statut de porteuse – Ce test est effectué pour déterminer si une femme est ou non porteuse de l'hémophilie.

La section suivante énumère les tests utilisés et à quel moment ils peuvent être effectués.

À quel moment effectuer les tests?

Le moment propice pour procéder au dosage des taux de facteur ou au dépistage du statut de porteuse ne fait pas l'unanimité. Certains prétendent qu'il est préférable d’effectuer les tests durant l'enfance, avant la puberté. D'autres suggèrent d'attendre que la femme soit arrivée à l'âge adulte et qu'elle prenne elle-même la décision. La décision de procéder au dosage des taux de facteur ou au dépistage du statut de porteuse soulève des questions différentes.

LE DOSAGE DES TAUX DE FACTEUR


Arguments en faveur des tests durant l'enfance
Il est important de connaître le taux de facteur chez une porteuse potentielle en raison du risque hémorragique accru auquel elle pourrait être exposée.

Plus ses taux de facteur sont bas, plus elle risque de saigner après une extraction dentaire, un traumatisme ou une chirurgie, comme l'amygdalectomie ou l'adénoïdectomie, qui sont deux interventions chirurgicales pédiatriques courantes.

Compte tenu de la poussée hormonale qui précipite le déclenchement des règles chez les jeunes filles, on note une tendance aux saignements abondants lors des quelques premières menstruations, ce qui nécessite parfois un traitement aux urgences. Le cas échéant, l’expérience peut se révéler traumatisante pour la jeune fille qui sera peut-être effrayée par la quantité de sang perdue durant ses premières règles. En outre, les porteuses sont presque deux fois plus nombreuses que les non-porteuses à devoir consulter un médecin pour des saignements de nez.

Tous ces symptômes potentiels militent en faveur du dosage précoce des taux de facteur de la coagulation. Si les taux sont bas, des précautions peuvent être prises.

Les directives mises au point par l'Association des directeurs de cliniques de l'hémophilie du Canada (ADCHC), par l'entremise de son sous-comité sur les femmes et les troubles de la coagulation, recommandent que toute fille provenant d'une famille touchée par un trouble héréditaire de la coagulation subisse un test avant le début de ses règles. Cela permet à la patiente et à sa famille de se préparer en prévision des quelques premières menstruations qui sont parfois abondantes et prolongées.

Certains gynécologues suggèrent une « prise en charge gynécologique préventive » chez les jeunes filles. Les tests peuvent être effectués dès les premiers signes d'apparition des seins. Dans la mesure du possible, ils devraient être effectués avant le début des contraceptifs oraux parfois administrés pour maîtriser les saignements menstruels.

De plus, si le dosage est fait, on peut renseigner tout professionnel de la santé consulté sur les taux de facteur de la porteuse. On peut ensuite encourager une collaboration étroite avec l'équipe de traitement de l'hémophilie qui veillera à empêcher que des médicaments susceptibles de nuire à la coagulation ne soient prescrits ou qu'une intervention médicale pouvant entraîner une hémorragie ne soit réalisée.

Arguments en faveur du report des tests jusqu'à l'âge adulte

Si une jeune fille ne montre aucun signe de saignement anormal (ecchymose au moindre choc, saignement après la chute d'une dent, etc.), ses parents peuvent choisir d'attendre avant de lui faire subir un dosage de facteur. Cela évitera une consultation à l'hôpital et préviendra la douleur associée au prélèvement sanguin. Les parents, par contre, doivent prendre pour acquis que leur fille est une porteuse potentielle et veiller à l’application de toutes les mesures qui s'imposent en cas de chirurgie et à la puberté.

Dans un autre ordre d’idée, le diagnostic d'hémophilie légère peut nuire à l'assurabilité ou faire augmenter le coût des assurances.


Dépistage du statut de porteuse

Arguments en faveur du dépistage durant l'enfance
Un test précoce permet à la jeune fille de s’habituer à l'idée qu'elle est porteuse, avec tout ce que cela implique. Plus l'enfant est jeune lorsqu'elle prend connaissance de son statut de porteuse ou de son problème de santé particulier, plus vite elle pourra obtenir les renseignements nécessaires qui l'aideront à prendre des décisions éclairées quant à ses traitements, peu importe le problème de santé et éventuellement, quant à tout ce qui touche la conception, la grossesse et l'accouchement.

Le fait d'attendre qu'une jeune femme soit en relation de couple, qu'elle soit prête à concevoir ou qu'elle soit déjà enceinte avant de procéder au test de dépistage peut occasionner un stress indu. Il est préférable de procéder au test génétique de dépistage du statut de porteuse et à une séance de counselling génétique avant la grossesse. Les taux de facteur augmentent durant la grossesse dans le cas d'un déficit en facteur VIII et rendent ainsi les dosages plus ou moins fiables. Les examens génétiques prennent du temps. Il est plus facile de faire face au stress psychologique et de prendre des décisions quant au diagnostic prénatal si la femme n'est pas subitement confrontée à la fois à l'annonce de son statut de porteuse et aux décisions relativement au diagnostic prénatal chez le fœtus.

Lors d'une étude réalisée au Royaume-Uni auprès de 54 femmes qui sont des porteuses, 83 % se sont dites en faveur du dépistage du statut de porteuse avant l'âge de 16 ans. L'âge médian auquel ces porteuses adultes avaient été soumises aux tests génétiques était de 24 ans. Le fait que la plupart des porteuses adultes de cette étude estiment que les porteuses doivent subir le test à un âge beaucoup plus jeune que l'âge recommandé actuellement au Royaume-Uni (plus de 16 ans) a d'importantes répercussions sur la réussite du counselling génétique.

Si la fille se révèle porteuse, un dépistage hâtif aura éliminé beaucoup de stress et d'inquiétude. Dans certains cas, une jeune femme a pu prendre pour acquit son statut de porteuse du gène de l'hémophilie parce qu'il était présent dans sa famille et planifier sa vie avec la perspective d'avoir un enfant hémophile. En apprenant par la suite qu'elle n'était pas porteuse et elle a dû s'ajuster à cette nouvelle réalité. Le dépistage précoce lui aurait évité ce type de situation.

Arguments en faveur du report du test jusqu'à l'âge adulte
De leur côté, l'Organisation mondiale de la santé, dans le cadre de son programme sur les maladies héréditaires, l'American Society of Human Genetics, l'American College of Medical Genetics et la National Society of Genetics Counsellors ont recommandé ce qui suit : si les bienfaits du test génétique pour la santé physique ou mentale ne se manifestent qu'à l'âge adulte, en général, il devrait être reporté jusqu'à ce que la femme à risque soit en âge de comprendre et de prendre des décisions délibérées et informées la concernant.

Les arguments contre la réalisation des tests de dépistage par analyse de l'ADN chez les enfants sont les suivants :

•    Ils peuvent nuire à l'estime de soi de l'enfant

•    Ils peuvent fausser la perception que l'enfant a de sa famille

•    Ils peuvent priver la fille de la possibilité de prendre des décisions délibérées et                     éclairées pour elle-même

•    Ils peuvent nuire à sa capacité d'établir une relation de couple.

Certaines familles ont tendance à retarder le test de dépistage chez leur fille, car pour eux, la seule raison de connaître le statut de porteuse concerne la planification familiale.

Certains obstacles de nature culturelle, par exemple les mariages arrangés ou les risques pour la santé des enfants, peuvent décourager certaines familles de faire subir un test à leur fille.

Si un test génétique est effectué durant l'enfance, les parents de la jeune fille sont en général sa principale source de renseignements. Si les parents sont mal renseignés ou s’ils oublient les résultats du test, l'enfant risque d’être mal informée. De plus, le test précoce ne garantit pas que les parents informeront l'enfant.

Dans tous les cas, les familles doivent consulter leur équipe de traitement de l'hémophilie qui les aidera à prendre leur décision et exercera un suivi au besoin. Les familles seront adressées pour une séance de counselling génétique dans le but de fournir à la porteuse et à ses parents ou à son partenaire une information pertinente qui leur permettra de prendre une décision relativement au test de dépistage et au diagnostic prénatal et le service de counselling génétique leur offrira en outre son soutien pendant cette démarche.

Les test effectués

Pour les porteuses de l'hémophilie A et B, les tests suivants permettent de poser un diagnostic précis :

  • Dosage du facteur VIII : Ce test permet de mesurer l'activité du facteur VIII dans le sang. Le fait d'avoir un taux qui se situe dans l'éventail des valeurs normales ne garantit pas un statut de non-porteuse. Vingt pour cent des porteuses présentent des taux normaux.
  • Dosage de l’antigène du facteur de von Willebrand : Ce test mesure la quantité de facteur de von Willebrand dans le sang, ce qui permet d'écarter le diagnostic de maladie de von Willebrand comme cause des saignements dans l'hémophilie A.
  • Dosage du facteur IX : Ce test mesure l'activité du facteur IX dans le sang.
  •  Analyses génétiques : Ces tests déterminent la mutation génétique précise et facilitent le diagnostic prénatal. Ces tests permettent d'identifier la mutation dans 90 à 99 % des cas.

Dosage des facteurs VIII et IX

De nombreux éléments peuvent affecter le résultat des dosages de facteur. Il semble y avoir un lien entre les hormones et les taux de facteur. Les taux hormonaux chez les porteuses d'un déficit en facteur VIII peuvent aussi de leur côté subir l’influence d’autres éléments. Le stress physique et mental, l'utilisation récente d'aspirine ou d’autres analgésiques, la grossesse, les contraceptifs oraux, l'allaitement, l'exercice, de récentes transfusions ou infections, sont autant d'éléments susceptibles d'affecter le résultat des dosages de facteur. Même s'il est impossible d'éviter tous ces éléments, il faut les prendre en considération. Il est préférable de procéder aux tests au moment des règles, lorsque les taux hormonaux sont au plus bas, bien que cela ne fasse pas l'unanimité. Dans le cas des porteuses d'un déficit en facteur IX, par contre, les taux de facteur de la coagulation ne sont pas affectés par les hormones et les dosages peuvent être effectués à n'importe quel moment.

Avant de procéder à des tests de coagulation, les patientes doivent se soumettre à un questionnaire médical personnel et familial de même qu'à un examen physique, comprenant un examen gynécologique dans la plupart des cas (mais qui n'est pas toujours exigé chez les adolescentes).

Tests génétiques

Il existe un certain nombre de tests pour déterminer le statut de porteuse. Ces tests sont complexes, ils ne sont pas accessibles dans tous les centres et, le cas échéant, il faut parfois plusieurs mois avant d'avoir les résultats. Selon l'ensemble des marqueurs identifiés, la précision des analyses varie de 90 à 99 %. Leurs résultats sont plus prévisibles si l'ADN d'un autre membre de la même famille atteint d'hémophilie est disponible.

Les femmes identifiées comme porteuses obligées ou porteuses potentielles de l'hémophilie (p. ex., une femme qui a déjà un fils hémophile) sont admissibles aux tests d'ADN. L'ADN est l'élément constitutif des gènes et peut être extrait à partir d'un échantillon de sang. Dans le cas de l'hémophilie, les tests d'ADN sont couverts par les régimes provinciaux d'assurance-maladie dans les établissements locaux.

Analyse des mutations


L'analyse des gènes de l'hémophilie repose sur le repérage des changements affectant le gène du facteur VIII ou du facteur IX responsables de l'hémophilie. Le laboratoire débute l'analyse en recherchant un type de mutation connu sous le nom d'inversion.

Dans le cas du facteur VIII, la moitié des hommes atteints d'hémophilie A sévère présentent une inversion de leurs gènes du facteur VIII. Si cette inversion est absente, le laboratoire doit effectuer des analyses plus approfondies qui peuvent être complexes et fastidieuses. Si une mutation spécifique s'observe chez la personne hémophile, il est possible d'effectuer un test précis par analyse de la mutation chez la mère ou d'autres parentes qui pourraient être porteuses. Lorsque la mutation peut être identifiée (dans 90 à 99 % des cas), le dépistage de la mutation est précis à 100 %.


Analyses génétiques par cartes de liaison

Si la mutation est inconnue, l'étape suivante consiste à réaliser des analyses génétiques par cartes de liaison. Cela suppose un suivi des marqueurs (ou variations normales de l'ADN) qui se trouvent à l'intérieur et au voisinage du gène de l'hémophilie. L'analyse par cartes de liaison n'est pas un test direct, comme c'est le cas lorsqu'une mutation est observée. Par contre, elle peut fournir des renseignements sur le statut de porteuse avec un certain degré de probabilité. Il faut obtenir des échantillons d'ADN d'autres membres de la famille, y compris de membres atteints ou indemnes de l'hémophilie. L'homme hémophile a hérité du chromosome X présentant une configuration spécifique à l’origine de l'hémophilie dans cette famille selon un certain degré de probabilité. Cette configuration peut fournir des renseignements sur le statut de porteuse.

Où subir ces tests

Les centres de traitement de l'hémophilie sont le meilleur endroit où subir des tests complets. Le personnel de ces cliniques sait que dans bien des cas, les tests doivent être répétés pour que le diagnostic soit précis. Cela est dû au fait que les résultats des dosages des taux de facteur se trouvent sous l'influence de divers éléments, notamment la technique utilisée par la personne chargée de réaliser les tests en laboratoire et même le type sanguin de la femme. (Les femmes qui sont de type O ont en général des taux moindres de facteur de von Willebrand et de facteur VIII que les femmes de types A, B ou AB.) De nombreux autres facteurs peuvent fausser les résultats des tests. En raison de ces difficultés liées à la réalisation des tests, de nombreuses femmes se sont fait dire à tort qu'elles ne souffraient pas d'un trouble de la coagulation. Le personnel des CTH est conscient de ce phénomène et procédera à un nouveau test si une femme continue d'éprouver des symptômes hémorragiques. Souvent, un conseiller en génétique ou un généticien travaille en étroite collaboration avec l'équipe de traitement de l'hémophilie, ce qui concorde avec le caractère multidisciplinaire du concept de soins complets.

Les centres plus petits peuvent procéder à des tests de dépistage, notamment mesurer le temps de prothrombine (PT), le temps de thrompoblastine partielle activée (APTT) et le temps de saignement, mais ces tests ne sont pas suffisamment précis pour le dépistage des troubles de la coagulation.

Les médecins des établissements plus petits doivent référer leurs patientes à un centre de traitement de l'hémophilie pour des tests spéciaux. Les experts de ces centres ont les connaissances et l'expérience requises pour procéder aux tests qui s'imposent afin de confirmer le statut de porteuse et soigner les troubles de la coagulation selon les règles de l’art.