Le rêve d’une guérison : programme de recherche de la SCH

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Le rêve d’une guérison : programme de recherche de la SCH2018-09-05T18:16:21+00:00

L’appui à la recherche en vue d’améliorer l’état de santé et la qualité de vie de toutes les personnes atteintes de troubles héréditaires de la coagulation et, ultimement de trouver un remède définitif à ces maladies fait partie des objectifs de la Société canadienne de l’hémophilie, et ce, depuis sa fondation en 1953. Depuis 1990, grâce aux fonds provenant du Club du million de dollars pour la recherche sur l’hémophilie et de la SCH, cette dernière accorde des subventions de recherche et des bourses d’études en science fondamentale destinées à mettre au point des traitements pour l’hémophilie A et B, la maladie de von Willebrand, les déficits rares en facteur de la coagulation, les dysfonctions plaquettaires et à trouver un remède définitif à ces maladies.

Des subventions pour Le rêve d’une guérison seront accordées à des chercheurs jusqu’à concurrence de 75 000 $ par année, pour un maximum de 150 000 $ qui pourront être répartis sur deux ou trois ans. Par ailleurs, l’allocation de la subvention pour la deuxième année est sujette à une évaluation d’un rapport intérimaire obligatoire qui démontrera un réel progrès et à la disponibilité de fonds. Quant aux bourses estivales d’une durée de quatre mois, la SCH subventionnera, jusqu’à concurrence de 6 000 $ par étudiant, deux étudiants canadiens en médecine ou en science intéressés à travailler sur des projets de recherche ayant pour sujet les troubles héréditaires de la coagulation.

Vous pouvez accéder au formulaire de demande pour l’année de subvention 2019-20 et aussi prendre connaissance des critères d’admission et des conditions générales en utilisant les liens ci bas. Date limite pour soumettre une demande : Le 15 novembre, 2018.

Fonds disponibles pour la recherche scientifique dans des domaines reliés aux troubles héréditaires de la coagulation

Le rêve d’une guérison : programme de recherche de la SCH, grâce aux fonds provenant du Club du million de dollars pour la recherche sur l’hémophilie et de la Société canadienne de l’hémophilie, appuie la recherche en vue d’améliorer l’état de santé et la qualité de vie de toutes les personnes atteintes de troubles héréditaires de la coagulation et, ultimement de trouver un remède définitif à ces maladies. La Société canadienne de l’hémophilie invite les candidats à présenter leurs demandes de subvention pour la recherche scientifique dans des domaines reliés à l’hémophilie A et B, la maladie de von Willebrand, les déficits rares en facteur de la coagulation, les dysfonctions plaquettaires (dont le rôle physiopathologique des plaquettes) et autres troubles congénitaux et acquis de la coagulation.

Critères d’admissibilité


Les postulants doivent être citoyens canadiens ou résidents permanents et être affiliés à une université canadienne ou à un organisme de soins de santé à but non lucratif.

Choix du lieu de recherche

Des chercheurs canadiens affiliés à des universités canadiennes et à des organismes de soins de santé à but non lucratif mèneront les recherches au Canada.

Montant et durée de la subvention

Des subventions seront accordées à des chercheurs jusqu’à concurrence de 75 000 $ par année, pour un maximum de 150 000 $ qui pourront être répartis sur deux ou trois ans. Par ailleurs, l’allocation de la subvention pour la deuxième année est sujette à une évaluation d’un rapport intérimaire obligatoire qui démontrera un réel progrès. La période de financement débutera le 1er avril de chaque année.Les fonds seront payés annuellement en deux versements.

Formulaire de demande de bourse et conditions générales

Les demandes dûment remplies électroniquement doivent être envoyées par courriel à la Société canadienne de l’hémophilie et, une (1) copie originale, incluant les signatures, doit être envoyée au bureau national de la Société canadienne de l’hémophilie :

301-666, rue Sherbrooke Ouest, Montréal (Québec) H3A 1E7

Pour accéder aux conditions générales et au formulaire de demande de bourse, veuillez consulter ci bas les sections suivantes :
Conditions générales
Formulaire de demande de bourse

Échéancier

Vous devez nous faire parvenir votre demande complète ainsi que tous les documents appuyant votre demande au plus tard le 15 novembre, 2018. Si la SCH reçoit votre demande après la date limite mais que le cachet de la poste est en date ou avant la date limite, alors votre demande sera considérée comme ayant été reçue dans le délai prescrit.  Les noms des récipiendaires des bourses seront annoncés d’ici mars 2019.

Évaluation des candidatures

Les demandes reçues seront évaluées par un comité d’examen par les pairs indépendant composé de professionnels canadiens de la santé et une personne représentant les patients. Ce comité évaluera chaque demande et recommandera par ordre d’importance quelles demandes méritent d’être subventionnées.  Les décisions finales quant à l’octroi des bourses seront prises par le Conseil d’administration de la SCH. Toute demande d’appel sera rejetée.

1. Conditions générales

1.1 Formulaires de demande
Pour accéder au formulaire de demande, veuillez cliquer sur le lien suivant : formulaire de demande. Les demandes dûment remplies électroniquement doivent être envoyées par courriel à la Société canadienne de l’hémophilie et, une (1) copie originale, incluant les signatures, doit être envoyée au bureau national de la Société canadienne de l’hémophilie : 301-666, rue Sherbrooke Ouest, Montréal (Québec)  H3A 1E7

1.2 Date limite de demande 

Les demandes dûment remplies ainsi que tous les documents appuyant votre demande doivent être envoyés au bureau national de la Société canadienne de l’hémophilie, et ce, avant le 15 novembre, 2018. Si la SCH reçoit votre demande après la date limite mais que le cachet de la poste est en date ou avant la date limite, alors votre demande sera considérée comme ayant été reçue dans le délai prescrit. Les noms des récipiendaires des bourses seront annoncés d’ici mars 2018.Les candidats qui soumettent une demande pour la première fois devraient demander les conseils d’un chercheur expérimenté pour la préparation de leur demande. Veuillez noter que la proposition de recherche (question #16 de la demande) ne doit pas excéder 5 000 mots, en ne comptant pas les références. Les copies de tirés à part des publications doivent seulement inclure les documents publiés récemment ou ceux qui ont été acceptés pour publication.
1.3 Durée et montant de la subvention 
Des subventions seront accordées à des chercheurs  jusqu’à concurrence de 75 000 $ par année, pour un maximum de 150 000 $ qui pourront être répartis sur deux ou trois ans. Par ailleurs, l’allocation de la subvention pour la deuxième année est sujette à une évaluation d’un rapport intérimaire obligatoire qui démontrera un réel progrès. La période de financement débutera le 1er avril de chaque année.1.4 Versements de la subvention 
Deux versements par année sont normalement acheminés au directeur financier de l’institution désignée.

1.5 Rédaction des résumés de recherche
Dans le formulaire de demande, la Société canadienne de l’hémophilie exige une description d’environ 200 mots du projet de recherche, dactylographiée et rédigée en des termes simples pour qu’elle puisse les inclure dans ses publications si la demande est retenue.

1.6 Avis

Suite à l’évaluation des demandes, les candidats dont la demande est acceptée reçoivent un avis officiel les informant du type, de la durée et du montant de la subvention. Une copie de cet avis est envoyée au gestionnaire responsable de l’institution désignée. Si vous acceptez la subvention de recherche, vous devez retourner une note d’acceptation dans les 15 jours suivant la réception de l’avis de la SCH sinon la subvention sera retirée. Un avis est également envoyé aux candidats dont la demande a été rejetée.

1.7 Plaintes
Un comité d’examen par les pairs évaluera chaque demande et recommandera par ordre d’importance quelles demandes méritent d’être subventionnées.  Les décisions finales quant à l’octroi des bourses seront prises par le Conseil d’administration de la SCH. Toute plainte sera rejetée.

2. Modalités additionnelles relatives à l’attribution de la subvention et obligations des récipiendaires

2.1 Bilans des dépenses 
Un bilan de toutes les dépenses pour les subventions de recherche, signé par le récipiendaire et le chef des services financiers de chacune des institutions, doit être envoyé à la SCH deux mois au plus tard après l’échéance de la subvention. Afin d’éviter au chercheur un dédoublement de tâches, un bilan des dépenses produit par son institution sera accepté. En cas de manquement à l’obligation de fournir un bilan des dépenses, le chercheur pourrait être exclu des futurs concours de subventions de la SCH. Si un retard était à prévoir, le chercheur doit en informer la SCH.

2.2 Utilisation des subventions

L’utilisation de la subvention à des fins autres que celles mentionnées sur le formulaire de demande de subvention doivent d’abord être approuvées par la SCH.

2.3 Surplus 

La Société canadienne de l’hémophilie ne permet pas de reporter à l’année suivante un surplus excédant 5 000 $. Cependant, la Société considérera les demandes écrites faites précédemment pour l’utilisation d’un surplus plus élevé.

2.4 Échéance de la subvention
Au terme de la période couverte par la subvention, tout surplus doit être retourné à la SCH.

2.5 Frais de déplacement 

La subvention peut servir à couvrir les frais de déplacement du récipiendaire dans le cadre de sa recherche (jusqu’à concurrence de 1 500 $ par année). Au besoin, le récipiendaire peut obtenir un supplément de 1 % de la valeur annuelle de la subvention.

2.6 Équipement

Toute pièce d’équipement obtenue grâce au fonds de la Société canadienne de l’hémophilie doit être conservée par l’institution désignée à la condition que, pour une période de 12 mois, au terme de la bourse, la SCH puisse transférer l’article à une autre institution. Une autorisation écrite de la SCH doit d’abord être obtenue avant le transfert de fonds ou d’équipement d’une institution à une autre.

2.7 Rapports intérimaire, final et sommaire 

Pour chaque année de subvention, le chercheur doit fournir un rapport intérimaire résumant les progrès à ce jour. Ce rapport obligatoire servira en outre à justifier la continuation du projet, à approuver le financement pour une deuxième année le cas échéant et, avec les explications requises, est nécessaire pour faire approuver toutes modifications au projet et/ou prolongation du projet.  Deux mois au plus tard après l’échéance de la subvention, la SCH exige un rapport final présentant les résultats du projet de recherche. En plus, la SCH demande au chercheur de fournir un sommaire dactylographié d’environ 250 mots en des termes simples décrivant les résultats de la recherche pour qu’elle puisse l’inclure dans ses publications et le présenter lors de symposiums médicaux ou scientifiques.En cas de manquement à ces obligations, le chercheur pourrait être exclu des futurs concours de subventions de la SCH. Si un retard était à prévoir, le chercheur doit en informer la SCH.

2.8 Mention du soutien offert

La Société canadienne de l’hémophilie devra être avisée de toutes publications qui portent sur la recherche reliée à la subvention. Le soutien financier de la Société canadienne de l’hémophilie devrait être mentionné dans toutes les publications rédigées par les récipiendaires. Les chercheurs sont encouragés à publier, dans la mesure du possible, les résultats de leurs travaux de recherches lors des conférences sur l’hémophilie (p. ex. : Congrès de la Fédération mondiale de l’hémophilie, Rendez-vous, etc.) même si les résultats sont préliminaires.

2.9 Droits de propriété
On doit faire part à la SCH de l’exploitation commerciale découlant des activités de recherche financées par la SCH. La SCH ne réclame pas de droits de propriété sur les inventions provenant des recherches qu’elle a subventionnées. Il incombe au chercheur subventionné de faire breveter, de concert avec son université ou son institut, les inventions et les développements obtenus grâce à la recherche appuyée par la SCH.

2.10 Coûts indirects / Frais généraux

Les fonds de subvention doivent aider à couvrir les frais directs d’un programme ou d’un projet de recherche. De son côté, l’établissement doit assumer les coûts indirects ou frais généraux, tels que les coûts des installations et des services de base, les dépenses liées à l’achat et à la réparation du matériel de bureau, les frais d’administration, les primes d’assurance pour l’appareillage et les véhicules de recherche, de même que les frais liés aux appareils de communication de base comme les téléphones et les télécopieurs. Les fonds doivent être utilisés d’une manière efficace et économique, et les dépenses doivent être essentielles à la recherche visée par la subvention.

Énoncé de position de la Coalition canadienne des organismes de bienfaisance en santé (CCOBS) sur les frais indirects de la recherche (14 mai 2007) :La politique de la Coalition canadienne des organismes bénévoles en santé (CCOBS) condamne le paiement, par les organismes bénévoles en santé, des frais indirects associés à la recherche qu’ils financent. Tous les membres de la CCOBS ont entériné le refus du règlement des frais indirects. Bien que la CCOBS reconnaisse la légitimité de ces dépenses, nous croyons que la responsabilité du financement de ces coûts incombe aux gouvernements et non aux donateurs.Bien que la Société canadienne de l’hémophilie ne soit pas membre de la CCOBS, elle soutient néanmoins la position que la responsabilité du financement des frais indirects associés à la recherche qu’elle finance incombe aux gouvernements et/ou aux institutions de recherche et non aux donateurs.

3. Éthique

3.1 Respect des lignes directrices en matière de recherche
Toute demande adressée à la Société canadienne de l’hémophilie pour l’obtention d’un soutien de recherche ou à titre personnel, constitue une garantie de la part des candidats et de leur institution de recherche à respecter toutes les exigences de la SCH, des Instituts de recherche en santé du Canada, Conseil de recherches en sciences humaines du Canada, Conseil de recherches en sciences naturelles et en génie du Canada et du Conseil canadien pour la protection des animaux et l’Énoncé de politique des trois Conseils : Éthique de la recherche avec des êtres humains, décembre 2010 (EPTC2). La SCH retiendra son financement tant et aussi longtemps que ces exigences ne seront pas respectées.Les formulaires requis, dûment remplis doivent être envoyés à la SCH dès que possible s’il s’agit d’une recherche effectuée sur des sujets humains, sur la thérapie génique de la cellule somatique, sur des animaux ou d’une recherche présentant des risques biologiques. La SCH retiendra son financement jusqu’à ce que le chercheur lui fournisse une preuve écrite à l’effet qu’il a obtenu l’approbation éthique requise de la part du Comité d’éthique pour la recherche. L’évaluation des demandes de financement des projets de recherche par le comité de révision pourra débuter avant même qu’une approbation par   le Comité d’éthique pour la recherche ait été transmise.
3.2 Recherche portant sur des sujets humains 
Tout projet de recherche portant sur des sujets humains y compris la thérapie génique de la cellule somatique doit soumettre le formulaire approprié dûment rempli, approuvés par le Comité local d’éthique pour la recherche afin que ce dernier s’assure que le projet soit conforme aux lignes directrices du document EPTC2 du Conseil de recherches en sciences humaines du Canada, Conseil de recherches en sciences naturelles et en génie du Canada, Instituts de recherche en santé du Canada : Énoncé de politique des trois Conseils : Éthique de la recherche avec des êtres humains, décembre 2010. L’énoncé de politique des trois Conseils : Éthique de la recherche avec des êtres humains peut être consulté au lien suivant : www.ger.ethique.gc.ca/pdf/fra/eptc2/EPTC_2_FINALE_Web.pdfIl est de la responsabilité de l’investigateur principal de soumettre à Santé Canada les demandes d’essais cliniques pour une recherche portant sur un médicament pour usage humain sur des sujets humains. Les lignes directrices à savoir si une demande d’essais cliniques doit être faite ou non sont sur le site suivant :
www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/prodpharma/applic-demande/guide-ld/clini/cta-fra.php  Voir : Aperçu du processus de demandes d’essais cliniques.De plus, tous les récipiendaires qui prévoient poursuivre leur projet de recherche portant sur des sujets humains devront remplir le formulaire annuellement. La réception par la SCH de ce formulaire est exigée pour pouvoir continuer de recevoir les versements de la bourse accordée par la SCH et tout autre fonds pour l’année suivante.

3.3 Recherche sur la thérapie génique de la cellule somatique chez des sujets humains

Les lignes directrices de l’Énoncé de politique des trois Conseils : Éthique de la recherche avec des êtres humains, décembre 2010 doivent être respectées. Toute recherche en rapport à ce sujet doit être approuvée par le Comité d’éthique pour la recherche.

3.4 Utilisation des animaux d’expérimentation et les soins qui leur sont prodigués
La SCH exige que tous les animaux d’expérience soient bien traités. Les installations destinées aux animaux et les soins qui sont prodigués à ces derniers doivent respecter les lignes directrices du Conseil canadien pour la protection des animaux (CCPA) contenues dans son ouvrage intitulé Manuel sur les soins et l’utilisation des animaux d’expérimentation (vol. 1, 1980, révisé en 1993; vol. 2, 1984) et publié par :

Le Conseil canadien pour la protection des animaux
1000 – 151, rue Slater, Ottawa (Ontario) Canada K1P 5H3
Toute proposition de recherche portant sur des animaux doit être accompagnée du formulaire prescrit rempli et approuvé par le Conseil canadien pour la protection des animaux (la composition du comité est présentée dans le guide du CCPA). Par ailleurs, tous les récipiendaires qui prévoient poursuivre leur recherche portant sur des animaux devront remplir le formulaire annuellement. La réception par la SCH de ce formulaire est exigée pour pouvoir continuer de recevoir les versements de la bourse accordée par la SCH et tout autre fonds pour l’année suivante.

3.5 Recherches présentant des risques biologiques
Les investigateurs qui s’engagent à effectuer des recherches portant sur des agents pathogènes pour les animaux et les humains ou sur des cellules animales doivent respecter la Norme canadienne sur la biosécurité (NCB), 2e édition, 2015, qui a été élaborée par l’Agence de la santé publique du Canada (ASPC) et l’Agence canadienne d’inspection des aliments (ACIA). Cette norme est utilisée par les chercheurs et le personnel de laboratoire qui manipulent, entreposent ou utilisent des agents pathogènes humains, des agents pathogènes d’animaux terrestres ou des toxines dans les établissements qui en possèdent.

Les candidats dont la proposition de recherche porte sur un des sujets mentionnés ci-dessus doivent remplir le ou les formulaires appropriés, obtenir l’approbation du Comité certifiant que le contenu de leur recherche ne va pas à l’encontre de la Norme canadienne sur la biosécurité (NCB). De plus, tous les candidats qui prévoient poursuivre leur recherche présentant des risques biologiques devront remplir le formulaire annuellement. La réception par la SCH de ce formulaire est exigée pour pouvoir continuer de recevoir les versements de la bourse accordée par la SCH et tout autre fonds pour l’année suivante.

Élimination du matériel nocif et radioactif 

3.6 Recherche utilisant des substances nocives

Les investigateurs doivent s’assurer que leur recherche réponde aux critères provinciaux en matière d’élimination des déchets chimiques. Les investigateurs doivent également veiller à ce que les assistants et le personnel de laboratoire soient informés des dangers inhérents au matériel requis pour la recherche. Ils doivent faire en sorte que le personnel reçoive des informations sur la manipulation et le contenu des substances dangereuses et que les mesures de protection soient conformes aux normes de santé et sécurité au travail en vigueur dans la province où la recherche est menée.
3.7 Recherche utilisant du matériel radioactif
Les candidats qui devront utiliser du matériel radioactif dans le cadre de leur recherche doivent connaître les normes de la Commission de contrôle de l’énergie atomique et doivent s’y conformer. Pour de plus amples renseignements, communiquez avec le :
Bureau d’information publique
Commission de contrôle de l’énergie atomique

C P 1046, Succursale ‘B’
270, rue Albert Ottawa (Ontario) Canada K1P 5S9
Tél. : (613) 995-5894 Téléc.: (613) 995-5086

Formulaire de demande pour une bourse de recherche Le rêve d’une guérison.

Formulaire de demande pour une bourse de stagiaire en recherche Le rêve d’une guérison.  

Pour communiquer avec nous :
Société canadienne de l’hémophilie
chs@hemophilia.ca
1 800 668-2686

Subventions de recherche scientifique dans des domaines reliés aux troubles héréditaires de la coagulation
La Société canadienne de l’hémophilie subventionnera des étudiants canadiens en médecine ou en science intéressés à travailler à l’été 2019 sur des projets de recherche ayant pour objet les troubles héréditaires de la coagulation.
Durée de la bourse : jusqu’à quatre mois. Montant: 6 000 $

Qui est admissible ?

  • Les étudiants en médecine peu importe l’année de formation.
  • Les étudiants en science d’un programme de premier cycle peu importe l’année de formation.
  • Les postulants doivent être citoyens canadiens ou résidents permanents.

Quels sont les préalables ?

  • Posséder un excellent dossier académique.
  • Être accepté par un scientifique oeuvrant dans un projet de recherche sur les troubles héréditaires de la coagulation subventionné par la SCH ou par un autre organisme de subvention.

Formulaire de demande de bourse et où peut-on présenter une demande ?
Les demandes dûment remplies électroniquement doivent être envoyées au bureau national de la Société canadienne de l’hémophilie. De plus, une (1) copie originale, incluant les signatures, une copie officielle de votre relevé de notes et des lettres de référence doivent être envoyés au bureau national de la Société canadienne de l’hémophilie :

301-666, rue Sherbrooke Ouest, Montréal (Québec) H3A 1E7

Pour accéder au formulaire de demande de bourse, veuillez cliquer sur le lien suivant :
Formulaire de demande

Date limite pour soumettre une demande
Vous devez nous faire parvenir votre demande complète ainsi que tous les documents appuyant votre demande au plus tard le 15 novembre, 2018. Si la SCH reçoit votre demande après la date limite mais que le cachet de la poste est en date ou avant la date limite, alors votre demande sera considérée comme ayant été reçue dans le délai prescrit. Les noms des récipiendaires des bourses seront annoncés d’ici mars 2019.

Évaluation des candidatures

Les demandes reçues seront évaluées par un comité d’examen par les pairs indépendant composé de professionnels canadiens de la santé et une personne représentant les patients. Ce comité évaluera chaque demande et recommandera par ordre d’importance quelles demandes méritent d’être subventionnées.  Les décisions finales quant à l’octroi des bourses seront prises par le Conseil d’administration de la SCH. Toute demande d’appel sera rejetée.

Conditions générales et obligations

Versements de la subvention 
Un seul  versement est normalement acheminé au directeur financier de l’institution désignée au début du projet. L’établissement hôte est responsable de produire le feuillet T4A pour les titulaires de subventions. Veuillez consulter votre conseiller fiscal pour les modalités de traitement de votre bourse.

Rédaction des résumés de recherche
Dans le formulaire de demande, la Société canadienne de l’hémophilie exige une description d’environ 200 mots du projet de recherche, dactylographiée et rédigée en des termes simples pour qu’elle puisse les inclure dans ses publications si la demande est retenue.

Avis
Suite à l’évaluation des demandes, les candidats dont la demande est acceptée reçoivent un avis officiel les informant du type, de la durée et du montant de la subvention. Une copie de cet avis est envoyée au gestionnaire responsable de l’institution désignée. Si vous acceptez la subvention de recherche, vous devez retourner une note d’acceptation dans les 15 jours suivant la réception de l’avis de la SCH sinon la subvention sera retirée. Un avis est également envoyé aux candidats dont la demande a été rejetée.

Rapport final  
À la fin du stage, la SCH exige du superviseur un bref rapport final présentant les réalisations de l’étudiant dans le cadre de la recherche effectuée pour qu’elle puisse l’inclure dans ses publications et le présenter lors de symposiums médicaux ou scientifiques.

En cas de manquement à ces obligations, le chercheur pourrait être exclu des futurs concours de subventions de la SCH. Si un retard était à prévoir, le chercheur doit en informer la SCH. Si le stage devait finir de manière prématurée, la SCH devra être informée immédiatement par le superviseur et/ou l’étudiant.

Facteur de von Willebrand dans les mégacaryocytes et rôle des plaquettes et du facteur de von Willebrand dans la maladie de von Willebrand

Dr Walter Kahr
Hospital for Sick Children – Toronto
Deuxième année de subvention
Les personnes qui souffrent d’une forme grave de la maladie de von Willebrand ont des problèmes hémorragiques causés par un déficit en facteur de von Willebrand, généralement au niveau du plasma et des plaquettes. Nous avons toutefois découvert que le facteur de von Willebrand est présent dans les plaquettes de patients qui ont une mutation particulière. Leurs problèmes hémorragiques sont moins marqués que chez la plupart des autres patients atteints d’une forme grave de la maladie de von Willebrand, probablement en raison de la présence du facteur de von Willebrand plaquettaire.

Notre étude vise à élucider deux questions : 1) Comment les mégacaryocytes intègrent-ils le facteur de von Willebrand dans les plaquettes? 2) Quel est le rôle du facteur de von Willebrand plaquettaire dans la réduction des symptômes hémorragiques chez certains patients atteints d’une forme grave de la maladie de von Willebrand? Nous répondrons à ces questions à l’aide des méthodes que nous avons utilisées avec succès dans mon laboratoire pour étudier la formation et le fonctionnement des plaquettes, y compris la microscopie de haute résolution et la manipulation génétique des mégacaryocytes.


Évaluation du fardeau des fractures osseuses chez les patients atteints d’hémophilie A : Étude de population

Dr Alfonso Iorio
Université McMaster  – Hamilton (Ontario)
Financement d’une année
Co-investigateurs :
Dr Chatree Chai-Adisaksopha, Université McMaster
Dre Michelle Sholzberg, Université de Toronto
Dre Adrienne Lee, Université de Calgary

On note une augmentation du nombre de patients atteints d’hémophilie qui présentent des comorbidités liées à l’âge, par exemple, maladie cardiovasculaire, diabète ou cancer. Les maladies osseuses liées à l’âge, comme la perte de densité minérale osseuse et l’ostéoporose, deviennent aussi problématiques chez les patients atteints d’hémophilie. Toutefois, les données sur l’incidence des fractures osseuses chez cette population sont limitées. Cette étude a pour but de déterminer l’incidence des fractures osseuses chez ces patients, comparativement à la population générale, et d’explorer les facteurs de risque à l’égard des fractures. Mieux comprendre le fardeau des fractures chez les patients atteints d’hémophilie permettra aux médecins, infirmières, physiothérapeutes et autres intervenants du domaine de l’hémophilie d’allouer des ressources en conséquence. De plus, ces données permettront aux médecins d’identifier les patients les plus à risque.


Réponse de stress hémostatique : Des différences pourraient-elles expliquer la variabilité phénotypique dans la maladie de von Willebrand?

Dre Paula James
Université Queen’s – Kingston (Ontario)
Première année de financement

La maladie de von Willebrand est la plus courante des coagulopathies héréditaires chez l’être humain. Elle affecte plus ou moins 35 000 Canadiens. Elle provoque des saignements excessifs au niveau de la peau et des muqueuses et s’accompagne d’un tableau clinique fort variable. Certains patients manifestent peu de saignements, mais ces derniers sont prolongés et excessifs lors des règles, d’interventions dentaires, d’accouchements ou de chirurgies. Dans les cas les plus graves, il faut recourir aux transfusions sanguines ou à des interventions chirurgicales, comme l’hystérectomie, pour traiter ces patients. À l’heure actuelle, on ignore encore précisément quels facteurs sont associés aux saignements les plus graves et un approfondissement des connaissances dans ce domaine nous aiderait à prodiguer des soins plus efficaces aux patients. Au cours de cette étude, nous vérifierons spécifiquement l’hypothèse selon laquelle, chez les patients atteints de maladie de von Willebrand de type 1 dont les saignements sont plus graves, l’hémostase répond moins efficacement lorsqu’elle est sollicitée. Nous inclurons les facteurs de stress tels que l’exercice ou le traitement au moyen d’un médicament appelé desmopressine et nous procéderons aussi à des expériences sur des cultures de cellules endothéliales provenant de patients et de témoins en bonne santé.


Examen au microscope électronique à balayage de l’ultrastructure des caillots de plasma coagulé pauvres en facteur VIII en présence d’anticoagulants

Bourse de stage en laboratoire

Bushra Sajjad
Université nationale d’Irlande, Galway
Sous la supervision du Dr Anthony Chan et de
Jorell Gantioqui, Université McMaster – Hamilton (Ontario)

Chez les patients atteints d’hémophilie qui manifestent des problèmes de saignements graves, l’administration des produits de remplacement des protéines sanguines déficitaires peut provoquer un problème inverse de caillots sanguins. Pour traiter les caillots sanguins, on a habituellement recours aux anticoagulants. Or, ces derniers exacerbent le risque hémorragique chez les patients atteints d’hémophilie qui ont déjà cette tendance héréditaire aux saignements. La prise en charge et le traitement de ce phénomène pose un défi aux cliniciens. Nous nous proposons donc d’étudier au microscope électronique les changements quant à la structure des caillots sanguins. Les données tirées de cette étude serviront à mieux comprendre la constitution des caillots sanguins chez les patients hémophiles traités par anticoagulants. Suite aux résultats de cette étude, le processus hémostatique sera analysé d’un point de vue différent et cela pourrait aider les chercheurs à comprendre l’effet des anticoagulants chez les patients atteints d’hémophilie qui présentent déjà une carence en protéines de la coagulation.

Facteur de von Willebrand dans les mégacaryocytes et rôle des plaquettes et du facteur de von Willebrand dans la maladie de von Willebrand

Dr Walter Kahr
Hospital for Sick Children – Toronto
Première année de subvention

Les personnes qui souffrent d’une forme grave de la maladie de von Willebrand ont des problèmes hémorragiques causés par un déficit en facteur de von Willebrand, généralement au niveau du plasma et des plaquettes. Nous avons toutefois découvert que le facteur de von Willebrand est présent dans les plaquettes de patients qui ont une mutation particulière. Leurs problèmes hémorragiques sont moins marqués que chez la plupart des autres patients atteints d’une forme grave de la maladie de von Willebrand, probablement en raison de la présence du facteur de von Willebrand plaquettaire.

Notre étude vise à élucider deux questions : 1) Comment les mégacaryocytes intègrent-ils le facteur de von Willebrand dans les plaquettes? 2) Quel est le rôle du facteur de von Willebrand plaquettaire dans la réduction des symptômes hémorragiques chez certains patients atteints d’une forme grave de la maladie de von Willebrand? Nous répondrons à ces questions à l’aide des méthodes que nous avons utilisées avec succès dans mon laboratoire pour étudier la formation et le fonctionnement des plaquettes, y compris la microscopie de haute résolution et la manipulation génétique des mégacaryocytes.


Rôle des glycanes transportés par le facteur VIII sur le potentiel immunogène des concentrés de facteur VIII

Dr David Lillicrap
Université Queen’s – Kingston (Ontario)
Deuxième année de subvention

Le but des tests décrits dans ce projet de recherche est d’explorer les causes possibles du risque accru de formation d’inhibiteurs dirigés contre le facteur VIII qui a été documenté avec une forme particulière de concentré de facteur VIII recombinant. Selon l’hypothèse que nous voulons vérifier à l’aide de ces expériences, le facteur VIII recombinant en question est doté de molécules de sucre ayant une conformation différente, qui déclenche une réaction rapide du système de défense immunitaire inné. Les tests proposés détermineront d’abord la composition des sucres associés à la surface de différentes formes de facteur VIII recombinant. Nous examinerons ensuite l’effet de différents concentrés recombinants sur les cellules immunitaires qui éliminent le facteur VIII du sang et déclenchent une réaction
initiale à la protéine. Ces expériences permettront de vérifier si les cellules immunitaires sont exagérément activées par l’un ou l’autre des concentrés de facteur VIII. Nous pourrons aussi changer la teneur en sucre des protéines de facteur VIII par des procédés chimiques afin de vérifier si cela modifie l’effet sur les cellules immunitaires. En terminant, nous testerons la capacité de différents produits de facteur VIII à produire des inhibiteurs dans un nouveau modèle murin « humanisé » d’hémophilie.


Rôle du Gfi1b dans la formation des plaquettes et les troubles héréditaires de la coagulation

Dr Tarik Möröy 
Institut de recherches cliniques de Montréal (IRCM)
Département de l’hématopoïèse et du cancer
Troisième année de subvention

Les plaquettes sont essentielles à la coagulation sanguine; elles sont formées dans la moelle osseuse par de volumineuses cellules appelées « mégacaryocytes », dont les longs prolongements pénètrent dans les vaisseaux sanguins où les forces de cisaillement de la circulation sanguine les rompent en petits fragments qui forment les plaquettes. Un taux faible de plaquettes peut être causé par différentes maladies ou résulter d’un trouble héréditaire qui empêche leur fabrication par les mégacaryocytes. Ces maladies héréditaires ont d’importantes répercussions cliniques étant donné qu’un taux de plaquettes insuffisant  peut être à l’origine de saignements excessifs et de complications graves, par exemple, lors d’interventions chirurgicales. Il faut donc arriver à mieux comprendre quels facteurs régulent la fabrication des plaquettes pour pouvoir mettre au point de nouveaux traitements contre les maladies plaquettaires. Récemment, des mutations affectant un gène appelé « Gfi1b » ont été observées chez des patients atteints d’un trouble de la coagulation associé à un taux faible de plaquettes. Nous avons produit des souris présentant un déficit de ce gène et nous avons observé qu’elles manifestent la plupart des symptômes typiques de la maladie associée au Gfi1b muté chez l’être humain, ce qui donne à penser que ce gène serait un élément crucial de la formation des plaquettes. Nous nous proposons donc d’étudier comment ce gène fonctionne et régule la formation plaquettaire pour mieux comprendre de quelle façon traiter les patients atteints de troubles de la coagulation et de déficits plaquettaires.


Lien entre microbiome intestinal et formation des inhibiteurs chez des souris atteintes d’hémophilie A

Bourse de stagiaire
Matt Cormier
Université de Queen’s – Kingston, Ontario
Sous la supervision de Dr David Lillicrap et de Julie Tarrant, Université de Queen’s

L’hémophilie A est une maladie génétique qui se manifeste par une incapacité de l’organisme à fabriquer des caillots sanguins. Étant donné qu’elle est due à l’absence d’une protéine coagulante (le facteur VIII), le traitement de référence consiste à injecter la protéine manquante dans la circulation du patient pour compenser le déficit. Malheureusement, environ 30 % des patients atteints d’hémophilie A développent des inhibiteurs dirigés contre la protéine injectée, ce qui rend le traitement inefficace. L’interaction entre le facteur VIII et les globules blancs de l’organisme est importante pour la formation des inhibiteurs, de même que pour la tolérance au facteur VIII, c’est-à-dire, l’absence de formation d’inhibiteurs dirigés contre la protéine. L’intestin héberge une grande population de microbes qui influent sur la réponse immunitaire. Étant donné que différents amalgames de bactéries sont liés à différents problèmes immunitaires, nous voulons vérifier si différents agencements de bactéries intestinales exercent un effet sur la formation des inhibiteurs dirigés contre le facteur VIII dans des modèles murins. À cette fin, nous administrons des antibiotiques à des souris hémophiles pour modifier leur flore bactérienne intestinale et mesurer de multiples facteurs afin de déterminer si la présence de certains types de bactéries influe effectivement sur la formation des inhibiteurs.


Mise au point d’un programme de formation fondé sur des preuves pour un programme de mentorat virtuel entre pairs-adolescents hémophiles.

Bourse de stagiaire
Claudia Nguyen
Université Ryerson – Toronto, Ontario
Sous la supervision de Dre Vicky Breakey, Université McMaster – Hamilton, Ontario

L’hémophilie est un trouble rare de la coagulation qui est parfois complexe à gérer. Au début, l’enfant et sa famille assurent une prise en charge partagée de la maladie; à l’adolescence, on attend des jeunes qu’ils assument un rôle plus prépondérant dans la gestion de leur maladie à mesure qu’ils gagnent en maturité. Or, la plupart des adolescents atteints d’hémophilie ne reçoivent aucune formation proprement dite sur la façon de gérer seuls leur hémophilie. Le mentorat par les pairs est proposé comme solution pour combler cette lacune au plan des soins cliniques. Le mentorat par les pairs peut fournir un soutien social significatif et il a été associé à une amélioration des résultats sur la santé. Il existe un programme de mentorat par les pairs pour les adolescents qui souffrent d’arthrite et de douleur chronique (Virtual Peer-to-Peer Support Mentoring Program [VP2P]). Mais il s’agit d’un problème de santé d’un autre ordre et les groupes sont principalement composés de sujets féminins. Il faut donc modifier le programme pour l’adapter à des adolescents atteints d’hémophilie. Récemment, nous avons procédé à des entrevues auprès de 25 jeunes atteints d’hémophilie pour évaluer leurs besoins en terme de mentorat par les pairs et déterminer quelles modifications il faut apporter au programme VP2P pour l’adapter à cette population. Les renseignements générés serviront à mettre au point un programme de mentorat par les pairs adapté aux jeunes atteints d’hémophilie. Notre projet de recherche dans le cadre de cette bourse d’été consistera à développer un programme de mentorat adapté à partir des renseignements recueillis auprès d’adolescents et de jeunes adultes. Ce programme sera ensuite étudié et on déterminera s’il s’agit d’une approche efficace pour faciliter la transition entre les soins pédiatriques et les soins aux adultes.


Étude ultrastructurelle des caillots lorsqu’un plasma dépourvu de facteur VIII est coagulé en présence d’anticoagulants

Bourse de stagiaire
Rachelle Li
Université de Western Ontario – London, Ontario
Sous la supervision de Dr Anthony Chan, Dr Howard Chan et de Jorell Gantioqui, Université McMaster – Hamilton, Ontario

Les patients atteints d’hémophilie peuvent présenter des problèmes hémorragiques gravissimes, mais ils peuvent aussi paradoxalement présenter des problèmes d’hypercoagulation lorsqu’on leur administre la protéine coagulante qu’il leur manque. Un anticoagulant est habituellement requis pour traiter le caillot sanguin, mais ce traitement pose un risque élevé d’hémorragie chez les patients atteints d’hémophilie en raison de leur tendance hémorragique héréditaire. Il s’agit d’une situation très délicate pour les médecins traitants. C’est pourquoi, nous proposons une étude pour analyser à la microscopie électronique les changements structurels des caillots sanguins. Les renseignements générés par cette étude permettront de mieux comprendre certains aspects fondamentaux des caillots sanguins chez les patients atteints d’hémophilie s’ils reçoivent aussi un traitement anticoagulant. L’étude proposée analysera le processus de la coagulation sous un autre angle qui peut aider les chercheurs à comprendre comment les anticoagulants affectent le caillot sanguin chez les patients hémophiles ayant déjà un déficit d’une protéine de la coagulation.

Rôle du Gfi1b dans la formation des plaquettes et les troubles héréditaires de la coagulation

Dr Tarik Möröy 
Institut de recherches cliniques de Montréal (IRCM)
Département de l’hématopoïèse et du cancer
Deuxième année de subvention

Les plaquettes sont essentielles à la coagulation sanguine; elles sont formées dans la moelle osseuse par de volumineuses cellules appelées « mégacaryocytes », dont les longs prolongements pénètrent dans les vaisseaux sanguins où les forces de cisaillement de la circulation sanguine les rompent en petits fragments qui forment les plaquettes. Un taux faible de plaquettes peut être causé par différentes maladies ou résulter d’un trouble héréditaire qui empêche leur fabrication par les mégacaryocytes. Ces maladies héréditaires ont d’importantes répercussions cliniques étant donné qu’un taux de plaquettes insuffisant peut être à l’origine de saignements excessifs et de complications graves, par exemple, lors d’interventions chirurgicales. Il faut donc arriver à mieux comprendre quels facteurs régulent la fabrication des plaquettes pour pouvoir mettre au point de nouveaux traitements contre les maladies plaquettaires. Récemment, des mutations affectant un gène appelé « Gfi1b » ont été observées chez des patients atteints d’un trouble de la coagulation associé à un taux faible de plaquettes. Nous avons produit des souris présentant un déficit de ce gène et nous avons observé qu’elles manifestent la plupart des symptômes typiques de la maladie associée au Gfi1b muté chez l’être humain, ce qui donne à penser que ce gène serait un élément crucial de la formation des plaquettes. Nous nous proposons donc d’étudier comment ce gène fonctionne et régule la formation plaquettaire pour mieux comprendre de quelle façon traiter les patients atteints de troubles de la coagulation et de déficits plaquettaires.


Rôle des glycanes transportés par le facteur VIII sur le potentiel immunogène des concentrés de facteur VIII

Dr David Lillicrap
Université Queen’s – Kingston (Ontario)
Première année de subvention

Le but des tests décrits dans ce projet de recherche est d’explorer les causes possibles du risque accru de formation d’inhibiteurs dirigés contre le facteur VIII qui a été documenté avec une forme particulière de concentré de facteur VIII recombinant. Selon l’hypothèse que nous voulons vérifier à l’aide de ces expériences, le facteur VIII recombinant en question est doté de molécules de sucre ayant une conformation différente, qui déclenche une réaction rapide du système de défense immunitaire inné. Les tests proposés détermineront d’abord la composition des sucres associés à la surface de différentes formes de facteur VIII recombinant. Nous examinerons ensuite l’effet de différents concentrés recombinants sur les cellules immunitaires qui éliminent le facteur VIII du sang et déclenchent une réaction
initiale à la protéine. Ces expériences permettront de vérifier si les cellules immunitaires sont exagérément activées par l’un ou l’autre des concentrés de facteur VIII. Nous pourrons aussi changer la teneur en sucre des protéines de facteur VIII par des procédés chimiques afin de vérifier si cela modifie l’effet sur les cellules immunitaires. En terminant, nous testerons la capacité de différents produits de facteur VIII à produire des inhibiteurs dans un nouveau modèle murin « humanisé » d’hémophilie.


Pour le suivi de l’arthropathie hémophilique : IRM quantitative versus semi-quantitative du cartilage

Bourse de stagiaire
Michelle Quaye
Université de Western Ontario – London (Ontario)
Sous la supervision de la Dre Andrea Doria, Hôpital pour enfants malades – Toronto (Ontario)

Contexte : L’arthropathie affecte 90 % des hémophiles et elle contribue beaucoup au coût et à la morbidité qui sont associés à la maladie. La dégénérescence du cartilage afflige les patients hémophiles non traités, mais il est possible de la prévenir ou de l’atténuer grâce à la prophylaxie. Les récents progrès de la prophylaxie antihémophilique ont rappelé la nécessité de se doter de méthodes d’évaluation précises et non invasives de l’atteinte précoce du cartilage dans les articulations des patients à mesure qu’ils grandissent, de manière à guider l’instauration de la prophylaxie. Ces méthodes peuvent être quantitatives ou semi-quantitatives.

Objectif : Le but du projet est de comparer la méthodologie quantitative par segmentation manuelle des parties du cartilage articulaire (nouvelle méthode proposée) à un score semi-quantitatif (système de classification pour une détermination a priori par IRM proposé par l’International Prophylaxis Study Group) et à des méthodes cliniques radiographiques pour l’évaluation à court terme (un an) de l’état du cartilage des chevilles d’enfants et adolescents hémophiles pendant leur croissance. Les données provenant d’un groupe témoin de garçons en bonne santé assortis selon l’âge aux patients hémophiles qui participent à l’étude seront disponibles à des fins de comparaison.

Méthodes : Nous allons segmenter le cartilage à l’IRM de 15 chevilles hémophiles à deux moments distincts (soit au départ, puis après un an), et à l’IRM de sept chevilles de sujets témoins à un seul moment en utilisant la nouvelle méthode quantitative. Ces IRM seront interprétées par deux radiologues chevronnés à l’aide du score de l’IPSG et de la méthode semi-quantitative classique. Nous évaluerons les liens entre les anomalies du cartilage apparues dans l’intervalle au moyen des méthodes quantitatives et semi-quantitatives et des scores cliniques et radiographiques.

Pertinence : La méthodologie qui sera utilisée au cours de cette étude a le potentiel d’améliorer la précision de l’interprétation des observations du cartilage dans les articulations en croissance présentant une arthropathie hémophilique. Les résultats de cette recherche pourront être utilisés pour améliorer la surveillance de l’échec du traitement/de la prophylaxie dans la pratique clinique et en recherche à l’avenir. L’échec du traitement/de la prophylaxie pourrait être décelé plus tôt avec la nouvelle méthodologie quantitative proposée qu’avec la méthodologie semi-quantitative par IRM actuellement utilisée.

Caractérisation des troubles plaquettaires héréditaires courants

Dre Catherine Hayward
McMaster University (Ontario)
Deuxième année de subvention
Co-investigateurs :
Dr Guillaume Pare, McMaster University
Dr Andrew Paterson, Hospital for Sick Children (University of Toronto)

Les plaquettes sont de petites cellules sanguines qui aident à la coagulation et lorsqu’elles sont défectueuses, cela entraîne des saignements. Les troubles plaquettaires sont une cause fréquente de saignements anormaux. Pour approfondir nos connaissances et améliorer les soins aux patients, nous examinons pourquoi les plaquettes ne fonctionnent pas normalement chez certaines familles présentant des troubles de la coagulation. Notre objectif est de découvrir les causes des problèmes plaquettaires très courants et de mieux comprendre leur impact sur la santé. Nous étudierons les gènes afin de découvrir pourquoi certaines personnes présentent des troubles plaquettaires. Pour expliquer les dysfonctions plaquettaires chez certaines familles qui ont des problèmes de coagulation, il faut analyser des échantillons provenant de plusieurs personnes affectées par le problème. Au moyen de tests, nous étudierons, entre autres, pourquoi les plaquettes ne fonctionnent pas normalement chez certains individus des familles touchées. Les connaissances sur les causes des troubles plaquettaires courants permettront d’améliorer les soins aux patients et de mettre au point des tests plus efficaces pour leur dépistage.


Comprendre l’angiodysplasie dans la maladie de von Willebrand : Études sur les cellules endothéliales progénitrices sanguines

Dre Paula James
Queen’s University (Ontario)
Deuxième année de subvention.
Co-investigateur : Dr Maurice Don, Queen’s University

La maladie de von Willebrand est un trouble héréditaire de la coagulation fréquent qui provoque des saignements cutanés et muqueux excessifs. Chez les personnes atteintes, on observe des saignements de nez, des règles abondantes, des ecchymoses au moindre choc et des saignements anormaux suite à des interventions dentaires, un accouchement ou une chirurgie. Des saignements affectant l’appareil digestif (gastro-intestinaux) s’observent chez jusqu’à 20 % des patients atteints de la maladie de von Willebrand et peuvent être particulièrement difficiles à traiter. Nous n’avons pas entièrement élucidé les causes de l’angiodysplasie (petites malformations vasculaires semblables à des varices dans l’intestin), qui est une cause fréquente d’hémorragie digestive chez les patients atteints de la maladie de von Willebrand. Ce projet de recherche portera sur la mise en culture de cellules endothéliales provenant d’échantillons sanguins de patients atteints de la maladie de von Willebrand afin de faire la lumière sur les facteurs à l’origine de l’angiodysplasie. Nous étudierons aussi l’effet et les mécanismes des traitements actuels, dont les concentrés de facteur de von Willebrand, les œstrogènes, la thalidomide et l’atorvastatine. Notre objectif est d’améliorer le traitement de la maladie de von Willebrand qui s’accompagne de saignements digestifs dus à l’angiodysplasie.


Rôle du Gfi1b dans la formation des plaquettes et les troubles héréditaires de la coagulation

Dr Tarik Möröy 
Institut de recherches cliniques de Montréal (IRCM)
Département de l’hématopoïèse et du cancer
Première année de subvention

Les plaquettes sont essentielles à la coagulation sanguine; elles sont formées dans la moelle osseuse par de volumineuses cellules appelées « mégacaryocytes », dont les longs prolongements pénètrent dans les vaisseaux sanguins où les forces de cisaillement de la circulation sanguine les rompent en petits fragments qui forment les plaquettes. Un taux faible de plaquettes peut être causé par différentes maladies ou résulter d’un trouble héréditaire qui empêche leur fabrication par les mégacaryocytes. Ces maladies héréditaires ont d’importantes répercussions cliniques étant donné qu’un taux de plaquettes insuffisant peut être à l’origine de saignements excessifs et de complications graves, par exemple, lors d’interventions chirurgicales. Il faut donc arriver à mieux comprendre quels facteurs régulent la fabrication des plaquettes pour pouvoir mettre au point de nouveaux traitements contre les maladies plaquettaires. Récemment, des mutations affectant un gène appelé « Gfi1b » ont été observées chez des patients atteints d’un trouble de la coagulation associé à un taux faible de plaquettes. Nous avons produit des souris présentant un déficit de ce gène et nous avons observé qu’elles manifestent la plupart des symptômes typiques de la maladie associée au Gfi1b muté chez l’être humain, ce qui donne à penser que ce gène serait un élément crucial de la formation des plaquettes. Nous nous proposons donc d’étudier comment ce gène fonctionne et régule la formation plaquettaire pour mieux comprendre de quelle façon traiter les patients atteints de troubles de la coagulation et de déficits plaquettaires.


Analyse de la thrombinogenèse dans le but d’étudier l’effet de l’héparine dans le plasma hémophile

Bourse de stagiaire
Ellen Z.L. Xu
Supervisée par le Dr Howard Chan, McMaster University – Hamilton

Les patients hémophiles ont tendance à saigner. Or, certains d’entre eux sont également sujets à un risque élevé de thrombose (caillots sanguins). Les anticoagulants (qui éclaircissent le sang) sont utilisés pour prévenir ou traiter les caillots sanguins, mais chez les patients hémophiles, ils exacerbent le risque de saignement. C’est une impasse. Dans la littérature médicale, on constate que l’utilisation optimale des anticoagulants chez les patients hémophiles atteints d’une maladie thrombotique n’a pas été bien étudiée. Grâce à cette bourse d’études, Ellen Xu utilisera un test de laboratoire avancé qui peut évaluer la coagulation en temps réel afin de mesurer les effets d’un anticoagulant d’usage courant dans le traitement des patients hémophiles qui ont un problème thrombotique. Ses travaux fourniront des renseignements importants pour orienter l’utilisation sécuritaire des anticoagulants chez les patients atteints d’hémophilie.

Intégration de FVIIIr dans des plaquettes comme traitement potentiel pour les patients porteurs d’inhibiteurs anti-facteur VIII

Dr Walter Kahr
Hospital for Sick Children – Toronto (Ontario)
Deuxième année de subvention

Le traitement actuel de l’hémophilie A grave au Canada repose sur des injections régulières de facteur VIII recombinant (FVIIIr). Ce traitement est efficace, mais requiert habituellement des injections de FVIIIr fréquentes, car le facteur ne persiste pas longtemps dans la circulation sanguine et environ 25 % des patients développent des inhibiteurs qui nuisent à son efficacité. Des travaux sont en cours pour mettre au point des préparations de FVIIIr à action prolongée et pour limiter les effets des inhibiteurs. Une des approches envisagées repose sur les plaquettes, ces petits éléments figurés du sang qui sont en grand nombre et coordonnent la coagulation sanguine. En temps normal, les plaquettes ne renferment pas de FVIII, mais le génie génétique a permis de fabriquer des plaquettes murines (de souris) renfermant du FVIII qui se sont révélées efficaces à prévenir les saignements chez des souris hémophiles, même en présence d’inhibiteurs. Nous cherchons des façons d’intégrer le FVIIIr aux plaquettes tout en évitant les risques, les coûts et les incertitudes associés au génie génétique. Nos travaux préliminaires montrent que cela est possible et que des plaquettes enrichies de FVIIIr peuvent empêcher les saignements chez des souris hémophiles. L’objectif du projet proposé consiste à améliorer les méthodes de fabrication de nos plaquettes enrichies de FVIIIr et de démontrer leur potentiel chez les patients hémophiles porteurs d’inhibiteurs qui sont souvent difficiles à traiter au moyen des modalités classiques.


Comprendre l’angiodysplasie dans la maladie de von Willebrand : Études sur les cellules endothéliales progénitrices sanguines

Dre Paula James 
Queen’s University (Ontario)
Première année de subvention.
Co-investigateur : Dr Maurice Don, Queen’s University

La maladie de von Willebrand est un trouble héréditaire de la coagulation fréquent qui provoque des saignements cutanés et muqueux excessifs. Chez les personnes atteintes, on observe des saignements de nez, des règles abondantes, des ecchymoses au moindre choc et des saignements anormaux suite à des interventions dentaires, un accouchement ou une chirurgie. Des saignements affectant l’appareil digestif (gastro-intestinaux) s’observent chez jusqu’à 20 % des patients atteints de la maladie de von Willebrand et peuvent être particulièrement difficiles à traiter. Nous n’avons pas entièrement élucidé les causes de l’angiodysplasie (petites malformations vasculaires semblables à des varices dans l’intestin), qui est une cause fréquente d’hémorragie digestive chez les patients atteints de la maladie de von Willebrand. Ce projet de recherche portera sur la mise en culture de cellules endothéliales provenant d’échantillons sanguins de patients atteints de la maladie de von Willebrand afin de faire la lumière sur les facteurs à l’origine de l’angiodysplasie. Nous étudierons aussi l’effet et les mécanismes des traitements actuels, dont les concentrés de facteur de von Willebrand, les œstrogènes, la thalidomide et l’atorvastatine. Notre objectif est d’améliorer le traitement de la maladie de von Willebrand qui s’accompagne de saignements digestifs dus à l’angiodysplasie.


Caractérisation des troubles plaquettaires héréditaires courants

Dre Catherine Hayward
McMaster University (Ontario)
Première année de subvention
Co-investigateurs :
Dr Guillaume Pare, McMaster University
Dr Andrew Paterson, Hospital for Sick Children (University of Toronto)

Les plaquettes sont de petites cellules sanguines qui aident à la coagulation et lorsqu’elles sont défectueuses, cela entraîne des saignements. Les troubles plaquettaires sont une cause fréquente de saignements anormaux. Pour approfondir nos connaissances et améliorer les soins aux patients, nous examinons pourquoi les plaquettes ne fonctionnent pas normalement chez certaines familles présentant des troubles de la coagulation. Notre objectif est de découvrir les causes des problèmes plaquettaires très courants et de mieux comprendre leur impact sur la santé. Nous étudierons les gènes afin de découvrir pourquoi certaines personnes présentent des troubles plaquettaires. Pour expliquer les dysfonctions plaquettaires chez certaines familles qui ont des problèmes de coagulation, il faut analyser des échantillons provenant de plusieurs personnes affectées par le problème. Au moyen de tests, nous étudierons, entre autres, pourquoi les plaquettes ne fonctionnent pas normalement chez certains individus des familles touchées. Les connaissances sur les causes des troubles plaquettaires courants permettront d’améliorer les soins aux patients et de mettre au point des tests plus efficaces pour leur dépistage.


Effets à court terme de l’activité physique sur le cartilage de garçons hémophiles et non hémophiles assortis selon l’âge : Ce que révèle l’imagerie fonctionnelle

Bourse de stagiaire
Humayun Ahmed
Hospital for Sick Children
Sous la supervision de la Dre Andrea Doria, Hospital for Sick Children (Toronto)
Financement pour l’été 2014

La maladie articulaire affecte 90 % des hémophiles et contribue considérablement aux coûts et à la morbidité associés à l’hémophilie. Chez les patients hémophiles non traités, cela aboutit à une destruction du cartilage qui peut toutefois être évitée ou atténuée par la prophylaxie.

L’imagerie est un outil intéressant pour diagnostiquer une atteinte du cartilage dès ses premiers stades, alors que les anomalies sont encore réversibles moyennant un traitement approprié. La cartographie par IRM pondérée en T2 est une technique non invasive qui permet de visualiser les anomalies de la microstructure du cartilage avant sa destruction macroscopique. Peu d’études se sont penchées sur l’interaction eau-cartilage à l’IRM pondérée en T2 pour observer avec l’orientation des fibres de collagène dans d’autres maladies que l’hémophilie.

Même si on dispose de preuves selon lesquelles l’activité physique accroît le risque de saignements chez les enfants atteints d’hémophilie, elle exercerait un effet bienfaisant sur leurs articulations. Cependant, on connaît peu l’effet de l’exercice sur l’état du cartilage des personnes hémophiles.

Nous prévoyons appliquer un protocole d’exercices de courte durée (accroupissements) à des garçons hémophiles et non hémophiles, assortis selon l’âge, pour déterminer s’il est possible de détecter une modification de l’organisation des fibres de collagène dans le cartilage en croissance avant et après l’exercice. Cette information est cruciale pour la mise au point de futures lignes directrices concernant la sécurité et l’efficacité de l’activité physique chez les personnes hémophiles.


Effets de FEIBA sur la production de facteur Xa dans un plasma déficient en facteur VIII et en facteur IX

Bourse de stagiaire
Alice Kun Yi
McMaster University
Sous la supervision du Dr Howard Chan, McMaster University – Hamilton (Ontario)
Financement pour l’été 2014

FEIBA est un produit plasmatique qui renferme certaines protéines de la coagulation activées. C’est une option thérapeutique importante pour les patients atteints d’hémophilie porteurs d’inhibiteurs qui les rendent réfractaires au traitement standard par remplacement de facteur. À titre officieux, ce produit a aussi servi à inverser la production de molécules anticoagulantes chez des patients non hémophiles ayant développé des complications hémorragiques. Toutefois, étant donné que, comparativement au plasma d’une population normale, le plasma des patients atteints d’hémophilie est dépourvu d’un important facteur de la coagulation, cela peut nuire à l’effet procoagulant de FEIBA. Mme Yi utilisera une analyse de laboratoire pour comparer les différences entre divers types de plasma. Les résultats fourniront des renseignements importants sur le mécanisme d’action de FEIBA afin que son utilisation puisse être optimisée en fonction des divers contextes cliniques.

Intégration de FVIIIr dans des plaquettes comme traitement potentiel pour les patients porteurs d’inhibiteurs anti-facteur VIII

Dr Walter Kahr
Hospital for Sick Children – Toronto (Ontario)
Première année de subvention

Le traitement actuel de l’hémophilie A grave au Canada repose sur des injections régulières de facteur VIII recombinant (FVIIIr). Ce traitement est efficace, mais requiert habituellement des injections de FVIIIr fréquentes, car le facteur ne persiste pas longtemps dans la circulation sanguine et environ 25 % des patients développent des inhibiteurs qui nuisent à son efficacité. Des travaux sont en cours pour mettre au point des préparations de FVIIIr à action prolongée et pour limiter les effets des inhibiteurs. Une des approches envisagées repose sur les plaquettes, ces petits éléments figurés du sang qui sont en grand nombre et coordonnent la coagulation sanguine. En temps normal, les plaquettes ne renferment pas de FVIII, mais le génie génétique a permis de fabriquer des plaquettes murines (de souris) renfermant du FVIII qui se sont révélées efficaces à prévenir les saignements chez des souris hémophiles, même en présence d’inhibiteurs. Nous cherchons des façons d’intégrer le FVIIIr aux plaquettes tout en évitant les risques, les coûts et les incertitudes associés au génie génétique. Nos travaux préliminaires montrent que cela est possible et que des plaquettes enrichies de FVIIIr peuvent empêcher les saignements chez des souris hémophiles. L’objectif du projet proposé consiste à améliorer les méthodes de fabrication de nos plaquettes enrichies de FVIIIr et de démontrer leur potentiel chez les patients hémophiles porteurs d’inhibiteurs qui sont souvent difficiles à traiter au moyen des modalités classiques.


Techniques novatrices d’imagerie pour l’évaluation des changements précoces dans les tissus mous et le cartilage des chevilles hémophiliques

Dre Andrea Doria
The Hospital for Sick Children – Toronto, Ontario
Deuxième année de subvention qui continue en 2013 en raison d’un démarrage tardif.
Co-investigateurs : Dr Aaron Fenster; Dr Marshall Sussman; Dr Victor Blanchette

Logique et contexte :
L’hémophilie est un trouble de la coagulation héréditaire caractérisé par une carence en facteurs de la coagulation. Il en résulte une inhabilité à contrôler les saignements dans les articulations, et ces saignements produisent des dommages articulaires à long terme. La prophylaxie permet de diminuer les symptômes et éviter la progression de la dégénérescence articulaire, à condition qu’elle soit entreprise avant que ne se développent des lésions au niveau du cartilage. Le facteur responsable de la dégénérescence cartilagineuse dans les arthropathies hémophiliques est l’extravasation répétitive de sang dans la cavité articulaire. On pense que les lésions cartilagineuses microstructurelles précèdent les lésions cartilagineuses macroscopiques [8] principalement responsables de la morbidité des arthropathies hémophiliques. Les techniques d’imagerie conventionnelles sont incapables de visualiser les changements précoces des tissus mous ou du cartilage. L’évaluation des changements dans les tissus mous et des changements microstructurels du cartilage, avec une imagerie sensible, pourrait permettre de diriger la gestion clinique et la prophylaxie de façon à éviter une lésion ostéochondrale macroscopique irréversible. De nouvelles techniques d’IRM fonctionnelle et d’imagerie anatomique 3D par US pourraient déceler des changements précoces à un moment où le traitement permettrait encore d’éviter la progression de la dégénérescence articulaire. Aucune étude antérieure n’a investigué l’imagerie structurelle et physiologique des  articulations hémophiliques de façon très précoce. Nous allons ouvrir la voie au développement de techniques d’imagerie novatrices, permettant l’évaluation des changements précoces au niveau des tissus mous et du cartilage des personnes atteintes d’hémophilie.


Administration orale d’ADN du FVIII pour moduler les inhibiteurs chez des souris hémophiles

Dr Gonzalo Hortelano
Université McMaster – Hamilton, Ontario
Deuxième année de subvention

L’administration de gènes comme produits thérapeutiques fait encore face à de nombreux défis, particulièrement en ce qui concerne la façon de les administrer efficacement pour qu’ils atteignent les cellules cibles, sans compter les réactions du système immunitaire à des protéines ou à un ADN étrangers ou nouveaux. Les virus sont le véhicule le plus populaire pour administrer les gènes thérapeutiques puisqu’ils sont capables d’infecter très efficacement les cellules. Toutefois, certains essais chez l’être humain ont fait état de problèmes d’innocuité qu’il faut résoudre. La recherche tente de découvrir des façons nouvelles ou différentes d’administrer ces gènes thérapeutiques.
La prise orale de gènes thérapeutiques permettrait à l’intestin de produire une protéine thérapeutique qui se répanderait dans tout l’organisme, mais l’ADN serait détruit par l’environnement acide de l’estomac et par d’autres protéines qui s’y attaqueraient dans l’intestin. Notre laboratoire a montré que l’ADN préparé avec du chitosan en nanoparticules peut résister à la destruction dans ces conditions. À noter, nous n’avons observé aucun anticorps dirigé contre la protéine thérapeutique encodée par l’ADN ingéré. En outre, certains de nos résultats indiquent que cette stratégie peut moduler la réponse immunitaire au FVIII. L’objectif global de ce projet est de comprendre l’effet de l’ADN ingéré sur le système immunitaire et d’évaluer le potentiel de l’ADN oral pour la prévention et/ou la réduction des inhibiteurs du FVIII.


Maladie de von Willebrand de type plaquettaire : Nouvelles études sur un modèle murin de maladie de von Willebrand de type plaquettaire

Dre Maha Othman
Université Queen’s – Kingston, Ontario
Deuxième année de subvention.

La maladie de von Willebrand de type plaquettaire est un trouble héréditaire rare de la coagulation. Seulement 55 patients sont décrits dans le monde. La maladie résulte d’une protéine plaquettaire hyperréactive appelée GP Ib alpha en raison d’une anomalie génétique affectant le gène plaquettaire du même nom. La maladie se caractérise par des numérations plasmatiques faibles de facteur de von Willebrand et de plaquettes. Cette baisse peut être aggravée en réponse au stress, à l’infection et durant la grossesse. Les patients peuvent présenter des hémorragies potentiellement fatales si le problème n’est pas diagnostiqué et traité adéquatement.
À l’heure actuelle, le test standard pour évaluer le mode de saignement est le dosage du cofacteur de la ristocétine (VWF:RCo) qui soulève cependant des problèmes de sensibilité et de fixation à la ristocétine. Selon notre hypothèse, la thromboélastographie (TEG), un test hémostatique global, permettrait d’évaluer l’hémostase dans la maladie de von Willebrand de type plaquettaire et faciliterait la surveillance des patients durant une grossesse, une infection ou après un traitement. Nous prévoyons effectuer de nouvelles études sur un modèle murin de maladie de von Willebrand de type plaquettaire porteur d’une mutation humaine courante du G233V et manifestant un phénotype similaire à la maladie humaine. Nous vérifierons l’utilité de la TEG dans la maladie de von Willebrand de type plaquettaire, nous évaluerons le modèle murin en début et en fin de grossesse et en réponse à l’infection et nous mesurerons l’effet des inhibiteurs du GP1b alpha sur l’amélioration du phénotype hémorragique chez ces souris. Ces expériences n’ont jamais encore été effectuées et pourraient améliorer notre compréhension de la maladie de von Willebrand de type plaquettaire et faciliter ainsi le diagnostic et le suivi des patients.


L’effet du FVIII sur l’activation du système du complément

Bourse de stagiaire
Joshua Foley
University of British Columbia
Sous la supervision du Dr Edward Conway
Financement pour l’été 2013

En tant que système, la coagulation sanguine est activée dès qu’un vaisseau sanguin est lésé et permet ainsi de réduire les pertes sanguines. Les personnes atteintes d’hémophilie A sont dépourvues d’un facteur de la coagulation essentiel et par conséquent, elles sont exposées à un risque de saignement excessif. Le traitement moderne de l’hémophilie repose sur le remplacement du facteur de coagulation déficient appelé facteur VIII. Malheureusement, certains patients traités au moyen de facteur VIII de remplacement développent des anticorps qui neutralisent le traitement. C’est la complication la plus importante du traitement de l’hémophilie dans les pays industrialisés et les patients porteurs de ces anticorps neutralisants requièrent des traitements très coûteux. Récemment, on a découvert l’existence de divers liens entre le système de coagulation sanguine et le système du complément. Le système du complément est la première ligne de défense contre les agents pathogènes envahisseurs et son activation stimule la réponse immunitaire de l’organisme. Le but de ce projet est de mesurer l’effet du FVIII sur l’activation du complément dans l’espoir de mettre au jour les mécanismes qui stimulent la réponse immunitaire. Les données générées durant ce projet serviront à orienter de prochaines études axées sur la compréhension des mécanismes qui permettraient de prévenir le développement des inhibiteurs dans l’hémophilie.


Tests de coagulation in vitro pour mesurer l’équivalence des concentrations de FEIBA et de FVIIa recombinant

Bourse de stagiaire
Xena Li
McMaster University
Sous la supervision du Dr Howard Chan, McMaster University – Hamilton (Ontario)
Financement pour l’été 2013

L’hémophilie est un trouble héréditaire de la coagulation dû à l’insuffisance d’une protéine de la coagulation. Le traitement habituel consiste à remplacer la protéine en question, mais il arrive que le système immunitaire de certains patients réfractaires le rejette. FEIBA et le FVIIa recombinant sont deux options thérapeutiques, mais faute d’une posologie équivalente, il est impossible pour l’instant d’effectuer une comparaison directe entre les deux produits. Or, sans cette information, on ne peut établir lequel exerce les meilleurs effets. Dans le cadre de notre projet, nous appliquerons certains tests pour mesurer la formation générale des caillots et déterminer les concentrations auxquelles ces produits montrent le même effet coagulant.


Analyse de l’influence des polymorphismes nucléotidiques simples (PNS) sur la variabilité du phénotype de la maladie de von Willebrand de type 2B

Bourse de stagiaire
Malak Elbatarny
Queen’s University
Sous la supervision de la Dre Paula James, Queen’s University – Kingston (Ontario)
Financement pour l’été 2013

La maladie de von Willebrand de type 2B est un trouble héréditaire de la coagulation causé par des mutations qui affectent le gène du facteur de von Willebrand (une protéine cruciale pour la coagulation) et qui altèrent le fonctionnement de ce facteur. Par suite de cette anomalie, les personnes atteintes présentent des symptômes de saignement modéré des tissus mucocutanés, une numération plaquettaire basse et des taux faibles de facteur de von Willebrand. Fait intéressant à noter, d’un patient à l’autre, on observe une importante variabilité des symptômes qui demeure inexpliquée. Au cours de cette étude, nous tenterons de dégager certaines corrélations entre génotype et phénotype (gravité de la maladie) à l’aide de ce que l’on appelle le dépistage familial (ou FBAT pour Family-Based Association Testing). Nous examinerons les polymorphismes nucléotidiques simples (PNS) ou changements de bases simples dans trois grandes familles touchées par la maladie de von Willebrand de type 2B (27 personnes en tout) et nous étudierons les liens entre la présence de ces PNS et les phénotypes des différents membres de ces familles. Nous nous attendons à constater des corrélations entre certains PNS et la gravité de la maladie chez les patients, y compris en ce qui concerne les symptômes de saignement, les taux de facteur de von Willebrand et/ou les numérations plaquettaires.

Techniques novatrices d’imagerie pour l’évaluation des changements précoces dans les tissus mous et le cartilage des chevilles hémophiliques

Dre Andrea Doria
The Hospital for Sick Children – Toronto, Ontario
Première année de subvention qui continue en 2012 en raison d’un démarrage tardif.
Co-investigateurs : Dr Aaron Fenster; Dr Marshall Sussman; Dr Victor Blanchette

Logique et contexte :
L’hémophilie est un trouble de la coagulation héréditaire caractérisé par une carence en facteurs de la coagulation. Il en résulte une inhabilité à contrôler les saignements dans les articulations, et ces saignements produisent des dommages articulaires à long terme. La prophylaxie permet de diminuer les symptômes et éviter la progression de la dégénérescence articulaire, à condition qu’elle soit entreprise avant que ne se développent des lésions au niveau du cartilage. Le facteur responsable de la dégénérescence cartilagineuse dans les arthropathies hémophiliques est l’extravasation répétitive de sang dans la cavité articulaire. On pense que les lésions cartilagineuses microstructurelles précèdent les lésions cartilagineuses macroscopiques [8] principalement responsables de la morbidité des arthropathies hémophiliques. Les techniques d’imagerie conventionnelles sont incapables de visualiser les changements précoces des tissus mous ou du cartilage. L’évaluation des changements dans les tissus mous et des changements microstructurels du cartilage, avec une imagerie sensible, pourrait permettre de diriger la gestion clinique et la prophylaxie de façon à éviter une lésion ostéochondrale macroscopique irréversible. De nouvelles techniques d’IRM fonctionnelle et d’imagerie anatomique 3D par US pourraient déceler des changements précoces à un moment où le traitement permettrait encore d’éviter la progression de la dégénérescence articulaire. Aucune étude antérieure n’a investigué l’imagerie structurelle et physiologique des  articulations hémophiliques de façon très précoce. Nous allons ouvrir la voie au développement de techniques d’imagerie novatrices, permettant l’évaluation des changements précoces au niveau des tissus mous et du cartilage des personnes atteintes d’hémophilie.


Administration orale d’ADN du FVIII pour moduler les inhibiteurs chez des souris hémophiles

Dr Gonzalo Hortelano
Université McMaster – Hamilton, Ontario
Première année de subvention

L’administration de gènes comme produits thérapeutiques fait encore face à de nombreux défis, particulièrement en ce qui concerne la façon de les administrer efficacement pour qu’ils atteignent les cellules cibles, sans compter les réactions du système immunitaire à des protéines ou à un ADN étrangers ou nouveaux. Les virus sont le véhicule le plus populaire pour administrer les gènes thérapeutiques puisqu’ils sont capables d’infecter très efficacement les cellules. Toutefois, certains essais chez l’être humain ont fait état de problèmes d’innocuité qu’il faut résoudre. La recherche tente de découvrir des façons nouvelles ou différentes d’administrer ces gènes thérapeutiques.

La prise orale de gènes thérapeutiques permettrait à l’intestin de produire une protéine thérapeutique qui se répanderait dans tout l’organisme, mais l’ADN serait détruit par l’environnement acide de l’estomac et par d’autres protéines qui s’y attaqueraient dans l’intestin. Notre laboratoire a montré que l’ADN préparé avec du chitosan en nanoparticules peut résister à la destruction dans ces conditions. À noter, nous n’avons observé aucun anticorps dirigé contre la protéine thérapeutique encodée par l’ADN ingéré. En outre, certains de nos résultats indiquent que cette stratégie peut moduler la réponse immunitaire au FVIII. L’objectif global de ce projet est de comprendre l’effet de l’ADN ingéré sur le système immunitaire et d’évaluer le potentiel de l’ADN oral pour la prévention et/ou la réduction des inhibiteurs du FVIII.


Maladie de von Willebrand de type plaquettaire : Nouvelles études sur un modèle murin de maladie de von Willebrand de type plaquettaire

Dre Maha Othman
Université Queen’s – Kingston, Ontario
Première année de subvention.

La maladie de von Willebrand de type plaquettaire est un trouble héréditaire rare de la coagulation. Seulement 55 patients sont décrits dans le monde. La maladie résulte d’une protéine plaquettaire hyperréactive appelée GP Ib alpha en raison d’une anomalie génétique affectant le gène plaquettaire du même nom. La maladie se caractérise par des numérations plasmatiques faibles de facteur de von Willebrand et de plaquettes. Cette baisse peut être aggravée en réponse au stress, à l’infection et durant la grossesse. Les patients peuvent présenter des hémorragies potentiellement fatales si le problème n’est pas diagnostiqué et traité adéquatement.

À l’heure actuelle, le test standard pour évaluer le mode de saignement est le dosage du cofacteur de la ristocétine (VWF:RCo) qui soulève cependant des problèmes de sensibilité et de fixation à la ristocétine. Selon notre hypothèse, la thromboélastographie (TEG), un test hémostatique global, permettrait d’évaluer l’hémostase dans la maladie de von Willebrand de type plaquettaire et faciliterait la surveillance des patients durant une grossesse, une infection ou après un traitement. Nous prévoyons effectuer de nouvelles études sur un modèle murin de maladie de von Willebrand de type plaquettaire porteur d’une mutation humaine courante du G233V et manifestant un phénotype similaire à la maladie humaine. Nous vérifierons l’utilité de la TEG dans la maladie de von Willebrand de type plaquettaire, nous évaluerons le modèle murin en début et en fin de grossesse et en réponse à l’infection et nous mesurerons l’effet des inhibiteurs du GP1b alpha sur l’amélioration du phénotype hémorragique chez ces souris. Ces expériences n’ont jamais encore été effectuées et pourraient améliorer notre compréhension de la maladie de von Willebrand de type plaquettaire et faciliter ainsi le diagnostic et le suivi des patients.


Effets des anticoagulants sur la formation des caillots dans le plasma déficient en facteur VIII

Bourse de stagiaire
Frank Lee 
Université McMaster
Sous la supervision du Dr Howard Chan
Université McMaster
Financement pour l’été 2012

Les patients atteints d’hémophilie ont une tendance hémorragique et pourtant, dans certains cas, ils sont paradoxalement sujets à un risque élevé de thrombose. Les anticoagulants (qui « éclaircissent » le sang) sont utilisés pour prévenir la formation de caillots sanguins, mais ils comportent aussi un risque hémorragique. L’utilisation optimale des anticoagulants dans de telles circonstances n’a pas fait l’objet d’études rigoureuses. M. Lee a mis au point un système de tests de laboratoire qui simulent le système hémostatique des patients atteints d’hémophilie. Nous utiliserons ces tests pour mesurer les effets des anticoagulants sur la formation des caillots sanguins. Ces travaux fourniront des données importantes pour orienter l’utilisation sécuritaire des anticoagulants chez des patients atteints d’hémophilie.


Déterminants de la qualité de vie liée à la santé chez des patients atteints de la maladie de von Willebrand

Bourse de stagiaire
Yan Xu 
Université Queen’s
Sous la supervision de la Dre Paula James
Université Queen’s
Financement pour l’été 2012

La maladie de von Willebrand est un trouble de la coagulation assez courant. Chez les patients qui en sont atteints, le fardeau des symptômes hémorragiques de la maladie est lourd. Même si on a récemment mis au point et testé des méthodes pour évaluer numériquement les symptômes hémorragiques des patients, très peu de recherches ont porté sur leur qualité de vie, en particulier en ce qui concerne les patients canadiens. Ce projet vise à évaluer la qualité de vie chez les patients atteints des formes légère, modérée et grave de la maladie de von Willebrand. Nous espérons en outre découvrir s’il est possible de prédire la qualité de vie d’un patient à partir de l’intensité de ses symptômes hémorragiques, du degré de soutien social dont il dispose et de l’accessibilité géographique au traitement. En analysant la portée relative de ces trois facteurs sur la qualité de vie, nous espérons découvrir des façons plus efficaces d’améliorer le quotidien de tous les patients atteints de la maladie de von Willebrand.


Étude sur la fidélité au traitement prophylactique dans l’hémophilie

Bourse de stagiaire
Daniel Kazandjian
Université Carleton
Sous la supervision du Dr Brian Feldman
The Hospital for Sick Children
Financement pour l’été 2012

Hypothèse de recherche : En quoi la fidélité au traitement affecte-t-elle les résultats?
Cette étude de cohorte prospective canadienne sur le traitement prophylactique de l’hémophilie est actuellement en cours. Nous y avons inscrit le premier participant en 1997. Nous avons en tout suivi 56 garçons pendant une période médiane de 106 mois. Compte tenu de l’importance de cet ensemble de données, nous aimerions examiner la fidélité aux divers aspects du protocole de traitement prophylactique. L’été dernier, nous avons procédé à quelques analyses préliminaires au sujet de la fidélité au protocole en ce qui a trait au traitement, à l’accroissement des doses et aux perfusions prescrites. Ce travail préliminaire forme la base du présent projet au cours duquel nous souhaitons étudier plus en profondeur la fidélité au traitement. Nous nous pencherons d’abord sur la fidélité à tous les aspects du protocole, incluant perfusion, visites, augmentation de doses et traitement des saignements articulaires. Et après cette analyse préliminaire, nous étudierons d’autres questions importantes, notamment, comment la fidélité au protocole affecte les résultats, quel est le lien entre la fidélité aux perfusions (conformément au protocole) et les saignements, les évaluations en physiothérapie et autres résultats. Nous vérifierons aussi la fidélité en lien avec la durée de la participation à l’étude et la fidélité à chacune des étapes du protocole.


Déficit en facteur XIII au Canada

Bourse de stagiaire
Jodie Odame
Université Western Ontario
Sous la supervision de la Dre Vicky Breakey
Financement pour l’été 2012

Le déficit en facteur XIII est un trouble rare mais important de la coagulation. Le Registre canadien des troubles héréditaires rares de la coagulation (Rare Inherited Bleeding Disorder Registry in Canada) montre qu’environ 50 Canadiens seraient atteints d’un déficit en facteur XIII. Bien que les personnes atteintes d’un déficit grave en facteur XIII reçoivent souvent un traitement prophylactique, on en connaît peu sur leur fidélité à leur traitement et sur les saignements intercurrents qui peuvent survenir. Nous procéderons à une enquête pour documenter la prise en charge actuelle de ce trouble de la coagulation et pour mieux comprendre l’impact du déficit en facteur XIII sur les patients au Canada. Bien que le déficit en facteur XIII soit rare, il est important que les pédiatres soient au courant de son existence, puisqu’il se manifeste souvent par une hémorragie cérébrale durant la période néonatale. De plus, il faut prévoir des soins particuliers chez les femmes enceintes atteintes d’un déficit en facteur XIII pour le bon déroulement de leur grossesse. Un module didactique permettra de compléter la formation actuelle des étudiants en médecine, des résidents et des moniteurs cliniques, l’objectif étant de les sensibiliser aux troubles rares de la coagulation.

Évaluation de l’expression du FVIII dans des cellules endothéliales de phénotypes différents.

Dre Christine Hough
Département de pathologie et de médecine moléculaire
Université Queen’s
Deuxième année de subvention
Co-investigateur: Dr David Lillicrap

Le facteur VIII (FVIII) est synthétisé dans certaines cellules endothéliales, mais pas dans toutes. Notre compréhension des mécanismes régulant l’expression du facteur VIII est très limitée, principalement parce que l’expression du FVIII est rapidement perdue lorsque ces cellules sont isolées et mises en culture. Quoi qu’il en soit, les conditions de culture ne reflètent pas l’environnement naturel de l’endothélium des vaisseaux sanguins. Le flux sanguin exerce sur les cellules endothéliales une force de frottement et de cisaillement, ce qui provoque la modification de l’expression de nombreux gènes.

Nous souhaitons fournir des conditions de mise en culture reflétant les différents environnements auxquels l’endothélium est soumis dans la vascularisation, en exposant les cellules à différents niveaux de forces de frottement et de cisaillement. Ces cellules seront ensuite analysées, afin d’en déterminer l’impact sur la production de FVIII.

Les cellules endothéliales du corps entier sont très hétérogènes. Nous voulons générer des cellules endothéliales de différents phénotypes, trouvées dans des veines et artères de grand et de petit calibre; nous allons donc différencier des précurseurs de cellules endothéliales vasculaires, dans des conditions reflétant celles des vaisseaux où elles sont normalement situées.

Cette étude va nous éclairer sur la manière dont la force de frottement et de cisaillement affecte l’expression du FVIII dans les cellules endothéliales. Elle nous apprendra aussi comment des différences phénotypiques inhérentes aux cellules endothéliales modifient l’expression du FVIII. Globalement, nous comptons améliorer notre compréhension des mécanismes régulant l’expression du FVIII dans les cellules endothéliales.


Techniques novatrices d’imagerie pour l’évaluation des changements précoces dans les tissus mous et le cartilage des chevilles hémophiliques

Dre Andrea Doria
Service d’imagerie diagnostique
The Hospital for Sick Children – Toronto, Ontario
Première année de subvention
Co-investigateurs: Dr Aaron Fenster; Dr Marshall Sussman; Dr Victor Blanchette

L’hémophilie est un trouble de la coagulation héréditaire caractérisé par une carence en facteurs de la coagulation. Il en résulte une inhabilité à contrôler les saignements dans les articulations, et ces saignements produisent des dommages articulaires à long terme. La prophylaxie permet de diminuer les symptômes et éviter la progression de la dégénérescence articulaire, à condition qu’elle soit entreprise avant que ne se développent des lésions au niveau du cartilage. Le facteur responsable de la dégénérescence cartilagineuse dans les arthropathies hémophiliques est l’extravasation répétitive de sang dans la cavité articulaire. On pense que les lésions cartilagineuses microstructurelles précèdent les lésions cartilagineuses macroscopiques [8] principalement responsables de la morbidité des arthropathies hémophiliques. Les techniques d’imagerie conventionnelles sont incapables de visualiser les changements précoces des tissus mous ou du cartilage. L’évaluation des changements dans les tissus mous et des changements microstructurels du cartilage, avec une imagerie sensible, pourrait permettre de diriger la gestion clinique et la prophylaxie de façon à éviter une lésion ostéochondrale macroscopique irréversible. De nouvelles techniques d’IRM fonctionnelle et d’imagerie anatomique 3D par US pourraient déceler des changements précoces à un moment où le traitement permettrait encore d’éviter la progression de la dégénérescence articulaire. Aucune étude antérieure n’a investigué l’imagerie structurelle et physiologique des  articulations hémophiliques de façon très précoce. Nous allons ouvrir la voie au développement de techniques d’imagerie novatrices, permettant l’évaluation des changements précoces au niveau des tissus mous et du cartilage des personnes atteintes d’hémophilie.


Validation du HEI-Q chez les adolescents hémophiles

Bourse de stagaire
Ashley Warias
Université McMaster
Sous la supervision directe de la Dre Vicky Breakey et la supervision indirecte du Dr Victor Blanchette
The Hospital for Sick Children, Toronto
Financement pour l’été 2011

La transition est un moment difficile pour les adolescents hémophiles. Nous parachevons actuellement un programme éducatif sur Internet, pour les adolescents vivant avec l’hémophilie. Teens Taking Charge: Managing Hemophilia Online (« Les ados en charge : gérer l’hémophilie en ligne ») mettra huit modules d’apprentissage à la disposition des adolescents, afin de les aider à acquérir des aptitudes d’autogestion durant la transition vers les soins aux adultes. Comme élément clé d’évaluation de ce programme, nous nous servirons d’outils validés spécifiques à l’hémophilie. Notre évaluation du site Internet inclura la détermination de la qualité de vie, l’efficacité personnelle et le stress. Nous allons également déterminer si les adolescents acquièrent des connaissances et sont satisfaits du programme. Le Health Education Intervention Questionnaire (questionnaire sur l’intervention d’éducation en matière de santé, HEI-Q, Osborne et al. 2007) est un outil approprié pour évaluer l’impact du programme, mais n’a pas encore été validé avec les adolescents. Notre but est de valider le HEI-Q chez les adolescents vivant avec l’hémophilie. Ce processus inclura l’adaptation nécessaire du langage des outils de l’étude, une discussion de consensus avec les enquêteurs, des tests cognitifs avec les adolescents, les révisions nécessaires, l’application dans le domaine et les évaluations psychométriques. Ashley Warias  sera impliquée dans les tests cognitifs et les révisions de l’outil. Si le temps le permet, elle entreprendra le processus d’application; sinon, ceci sera complété par un assistant de recherche clinique.


L’ultrason quantitatif dans l’arthropathie induite par le sang chez le lapin

Bourse de stagiaire
Kuan-Chieh (Jackson) Wang
Université de Toronto
Sous la supervision de la Dre Andrea Doria
The Hospital for Sick Children, Toronto
Financement pour l’été 2011

Les saignements internes peuvent provoquer de nombreuses perturbations. Le sang peut s’accumuler dans les articulations, et causer une douleur extrême empêchant les patients de s’adonner à des activités physiques normales. Ceci conduit à une diminution de la qualité osseuse. Chez les enfants, cela réduit la qualité de vie et peut affecter leur croissance. Nous allons tenter d’établir la fiabilité de l’ultrason quantitatif, un outil diagnostic pouvant être facilement utilisé pour contrôler les os des enfants.

Évaluation de l’expression du FVIII dans des cellules endothéliales de phénotypes différents.

Dre Christine Hough
Département de pathologie et de médecine moléculaire
Université Queen’s
Première année de subvention
Co-investigateur: Dr. David Lillicrap

Le facteur VIII (FVIII) est synthétisé dans certaines cellules endothéliales, mais pas dans toutes. Notre compréhension des mécanismes régulant l’expression du facteur VIII est très limitée, principalement parce que l’expression du FVIII est rapidement perdue lorsque ces cellules sont isolées et mises en culture. Quoi qu’il en soit, les conditions de culture ne reflètent pas l’environnement naturel de l’endothélium des vaisseaux sanguins. Le flux sanguin exerce sur les cellules endothéliales une force de frottement et de cisaillement, ce qui provoque la modification de l’expression de nombreux gènes.
Nous souhaitons fournir des conditions de mise en culture reflétant les différents environnements auxquels l’endothélium est soumis dans la vascularisation, en exposant les cellules à différents niveaux de forces de frottement et de cisaillement. Ces cellules seront ensuite analysées, afin d’en déterminer l’impact sur la production de FVIII.
Les cellules endothéliales du corps entier sont très hétérogènes. Nous voulons générer des cellules endothéliales de différents phénotypes, trouvées dans des veines et artères de grand et de petit calibre; nous allons donc différencier des précurseurs de cellules endothéliales vasculaires, dans des conditions reflétant celles des vaisseaux où elles sont normalement situées.

Cette étude va nous éclairer sur la manière dont la force de frottement et de cisaillement affecte l’expression du FVIII dans les cellules endothéliales. Elle nous apprendra aussi comment des différences phénotypiques inhérentes aux cellules endothéliales modifient l’expression du FVIII. Globalement, nous comptons améliorer notre compréhension des mécanismes régulant l’expression du FVIII dans les cellules endothéliales.


Utilisation de peptides hélicoïdaux amphipathiques alliés à des microsphères nanofibreuses pour maîtriser les saignements hémorragiques externes chez des personnes atteintes d’hémophilie

Dr Mark Blostein
Institut Lady Davis pour la recherche médicale
Université McGill – Montréal, Québec
Deuxième année de subvention
Co-investigateur :  Dr Jake Baralet

Les hémophilies congénitales sont les troubles héréditaires graves de la coagulation les plus fréquents et se caractérisent par des saignements tout au long de la vie, qu’il s’agisse d’hémorragies internes spontanées ou externes consécutives à un traumatisme, le plus souvent chirurgical. La présente subvention de recherche permettra de mettre au point une nouvelle matrice biocompatible intégrée à des matériaux issus des nanotechnologies qui exercerait un rôle hémostatique en incorporant un peptide capable d’accélérer la coagulation sanguine et ainsi, enrayer les saignements. Ce peptide a été découvert dans mon laboratoire et il réduit les saignements dans des modèles animaux d’hémorragie. Fixé à des matériaux obtenus par nanotechnologie, ce peptide recèle d’importantes promesses à titre de nouvel agent susceptible d’atténuer les saignements consécutifs à des blessures hémorragiques externes. La méthodologie inclura le recours à des techniques biochimiques standard pour caractériser le matériau biocompatible, qui sera ensuite mis à l’essai dans des modèles animaux. La mise au point de ce produit concorde tout particulièrement avec les objectifs de la Société canadienne de l’hémophilie, puisqu’elle pave la voie à de nouveaux produits pour maîtriser les saignements externes chez les personnes atteintes d’hémophilie, particulièrement après des interventions chirurgicales.


Marqueurs de fibrinolyse et de la fonction endothéliale chez des patients hémophiles masculins

Bourse de stagiaire
Mme Kathleen De Asis
University of British Columbia
Sous la supervision du Dre Shannon Jackson
St-Paul’s Hospital, Vancouver
Financement pour l’été 2010

L’endothélium est une surface protectrice recouvrant les artères qui, lorsque soumise à des perturbations, peut augmenter le risque de développer de l’athérosclérose et les complications qui y sont reliées, incluant la crise cardiaque et l’accident vasculaire cérébral. La crise cardiaque (infarctus du myocarde) et l’accident vasculaire cérébral sont causés par l’accumulation à long terme de plaques athérosclérotiques (faites de dépôts lipidiques et de cholestérol) et par le caillot qui survient lors de la rupture soudaine d’une plaque athérosclérotique. Le flux sanguin irriguant le muscle cardiaque ou le tissu cérébral en aval de l’obstruction est alors ralenti, voire arrêté, et le tissu subit des dommages. Lorsqu’une crise cardiaque ou un accident vasculaire cérébral se produit, les médecins utilisent quelquefois une substance appelée antifibrinolytiques à forte dose, afin de dissoudre le caillot et de permettre une meilleure irrigation sanguine des tissus.

Des études préliminaires suggèrent que les hémophiles seraient moins susceptibles de mourir de crises cardiaques ou d’accidents vasculaire cérébral que la population en général. Dans le cadre d’une étude canadienne (Risk of Ischemic Heart Disease in Hemophilia: Evaluating Endothelial Function and the Development of Atherosclerotic Vascular Disease in Hemophilia) notre stagiaire, Kathleen De Asis, étudiera trois substances fibrinolytiques importantes, dans des échantillons sanguins provenant de sujets hémophiles et de contrôles. Si le temps le permet, elle pourrait travailler avec des scientifiques afin d’examiner de nouveaux marqueurs dans ces échantillons.

Rôle de l’inactivation de l’X dans l’expression de l’hémophilie A chez la femme

Dre Wenda L. Greer
Professeure au Département de pathologie
Dalhousie University, Halifax (Nouvelle-Écosse)
Deuxième année de subvention
Investigatrices secondaires : Dre Sue Robinson, Dre Sarah Dyack

L’hémophilie A (HA) est un trouble de la coagulation lié à l’X qui résulte de mutations affectant le gène du facteur VIII (FVIII). La présence d’un seul gène du FVIII fonctionnel suffit pour que la coagulation se fasse normalement. Ainsi, en général, les hommes XY qui héritent d’un gène du FVIII ayant subi une mutation sont affectés, tandis que femmes hétérozygotes XX ne le sont pas. Plus rarement, des cas d’HA ont été décrits chez des femmes hétérozygotes. Ces cas peuvent être dus à une inactivation anormale du chromosome X (IXC). Il s’agit d’un mécanisme de compensation qui fait qu’un X dans chaque cellule de la femme est inactivé tôt au cours de son développement. Chez la plupart des femmes, environ la moitié des cellules inactivent le chromosome X maternel et l’autre moitié, le chromosome X paternel. Dans de rares cas, l’ICX est anormale. Si l’anomalie concerne l’activation d’un gène ayant subi une mutation, une femme hétérozygote peut être affectée. Une famille a présenté plusieurs cas d’hommes et de femmes atteints d’HA. Chez les femmes, la plupart des cellules exprimaient le chromosome X paternel objet de mutation. Il est peu probable que le hasard puisse à lui seul expliquer cette anomalie rare de l’ICX au point d’occasionner la maladie chez trois femmes.

Notre objectif est de comprendre pourquoi ces femmes expriment l’HA. Selon notre hypothèse, le phénomène est dû à une anomalie affectant le ratio d’inhibition du chromosomes X (RICX) et résultant d’une prédisposition héréditaire à la persistance du chromosome X anormal.

Nos objectifs sont les suivants : 

  • Déterminer les modes d’inactivation du chromosome X et les mettre en corrélation avec l’expression de la maladie;
  • Déterminer si l’anomalie du RICX concorde davantage avec l’ICX déterminé génétiquement ou aléatoirement;
  • Déterminer, par l’analyse des microsatellites, une région du chromosome X associée à divers degrés de prédisposition à l’ICX;
  • Envisager des gènes candidats potentiels provenant de cette région;
  • Relever les symptômes cliniques et les normes thérapeutiques pour les femmes porteuses et leurs expériences en matière de traitement médical en les interrogeant ainsi que leurs professionnels de la santé.

Nous croyons que cette famille représente une occasion unique d’étudier l’ICX et son rôle dans l’expression de l’HA chez des femmes hétérozygotes. Elle permettra aussi de documenter le phénotype clinique des porteuses dont l’activité du facteur VIII diffère selon leur RICX.

Ce projet a été prolongé jusqu’au 31 août 2011.



Évaluation de la prévalence et de la portée fonctionnelle des anticorps non neutralisants dirigés contre le facteur VIII

Dr David Lillicrap
Département de pathologie et de médecine moléculaire
Queen’s University – Kingston (Ontario)
Deuxième année de subvention
Investigateurs secondaires : Dr Jerome Teitel, Dr Georges-Étienne Rivard, Dr Irwin Walker

Rendu possible grâce à une subvention à la recherche versée sans restriction à la Société canadienne de l’hémophilie par Bayer HealthCare. 

La fabrication d’anticorps dirigés contre le facteur VIII (FVIII) représente la principale complication liée au traitement actuel de l’hémophilie A. Depuis une trentaine d’années, cette complication a été évaluée au moyen d’une analyse de laboratoire qui détecte seulement les anticorps qui interfèrent avec la fonction coagulante du FVIII. Or, les preuves s’accumulent selon lesquelles en plus des anticorps qui inhibent l’activité fonctionnelle du FVIII, certains anticorps non neutralisants se forment aussi après l’exposition au FVIII. La prévalence de ces anticorps, leur chevauchement avec les inhibiteurs neutralisants et leur portée clinique sont tous des facteurs très mal caractérisés et forment la base des explorations proposées dans le cadre du présent projet de recherche. Dans ce projet, nous concevrons un test de laboratoire pour dépister et quantifier les taux d’anticorps qui se fixent au FVIII dans le plasma. Les échantillons plasmatiques analysés ont déjà été caractérisés au moyen d’un test de dépistage d’anticorps fonctionnel (le test Bethesda); ainsi, les modes de chevauchement de la réactivité seront apparents. En dernier lieu, une fois que nous aurons détecté les anticorps non neutralisants, nous tenterons de mettre en corrélation leur présence et la récupération et la demi-vie du FVIII in vivo.


Caractérisation phénotypique de trois mutations faux-sens potentiellement liées à la maladie de von Willebrand de type 2B

Dre Maha Othman
Professeure adjointe auxiliaire au Département de pathologie et de médecine moléculaire
Queen’s University – Kingston, Ontario
Première année de subvention
Co-investigateur : Dr David Lillicrap

La maladie de von Willebrand de type 2B est un trouble de la coagulation différent des autres types de maladie de von Willebrand; elle se caractérise par une interaction accrue entre les plaquettes sanguines et la protéine du facteur de von Willebrand. On sait que la maladie résulte de mutations affectant certaines portions du gène du facteur de von Willebrand; ces mutations entraînent des anomalies de l’adhésion des protéines de facteur de von Willebrand qui sont à l’origine de saignements mucocutanés excessifs. Les patients atteints de la maladie de von Willebrand de type 2B ne présentent pas tous le même tableau clinique ni les mêmes résultats à leurs analyses de laboratoire. De plus, certaines analyses de laboratoire utilisées à des fins de confirmation ne sont pas offertes dans tous les laboratoires ou sont plus ou moins bien appliquées. Ces facteurs influent sur la précision du diagnostic de la maladie et ont des répercussions sur les décisions thérapeutiques. Or, il est possible de confirmer le diagnostic clinique en identifiant les mutations génétiques responsables de la maladie et en étudiant ces mutations sur le plan fonctionnel afin d’en établir le lien avec le tableau clinique et les analyses de laboratoire. Au cours de ce projet, nous entendons étudier trois nouvelles mutations possibles qui ont été relevées chez des patients atteints de la maladie de von Willebrand de type 2B dans le cadre du Canadian PT-VWD project. Cette étude confirmera si ces mutations sont responsables ou non des caractéristiques cliniques et des résultats d’analyses de laboratoire de ces patients et permettra de valider les décisions thérapeutiques.


Utilisation de peptides hélicoïdaux amphipathiques alliés à des microsphères nanofibreuses pour maîtriser les saignements hémorragiques externes chez des personnes atteintes d’hémophilie

Dr Mark Blostein
Institut Lady Davis pour la recherche médicale
Université McGill – Montréal, Québec
Première année de subvention
Co-investigateur :  Dr Jake Baralet

Les hémophilies congénitales sont les troubles héréditaires graves de la coagulation les plus fréquents et se caractérisent par des saignements tout au long de la vie, qu’il s’agisse d’hémorragies internes spontanées ou externes consécutives à un traumatisme, le plus souvent chirurgical. La présente subvention de recherche permettra de mettre au point une nouvelle matrice biocompatible intégrée à des matériaux issus des nanotechnologies qui exercerait un rôle hémostatique en incorporant un peptide capable d’accélérer la coagulation sanguine et ainsi, enrayer les saignements. Ce peptide a été découvert dans mon laboratoire et il réduit les saignements dans des modèles animaux d’hémorragie. Fixé à des matériaux obtenus par nanotechnologie, ce peptide recèle d’importantes promesses à titre de nouvel agent susceptible d’atténuer les saignements consécutifs à des blessures hémorragiques externes. La méthodologie inclura le recours à des techniques biochimiques standard pour caractériser le matériau biocompatible, qui sera ensuite mis à l’essai dans des modèles animaux. La mise au point de ce produit concorde tout particulièrement avec les objectifs de la Société canadienne de l’hémophilie, puisqu’elle pave la voie à de nouveaux produits pour maîtriser les saignements externes chez les personnes atteintes d’hémophilie, particulièrement après des interventions chirurgicales.


Risque d’ischémie cardiaque et hémophilie : Évaluation de la fonction endothéliale et athérosclérose dans l’hémophilie

Dre Shannon Jackson
Département de médecine et d’hématologie
University of Calgary – Calgary, Alberta
Première année de subvention
Co-investigateurs : Dr Man Chiu Poon, Dr Robert Card

L’athérosclérose se définit par la formation de dépôts de cholestérol et de cellules inflammatoires à l’intérieur des artères; elle est la principale cause de mortalité au Canada. L’endothélium est la tunique protectrice qui tapisse l’intérieur des artères et qui, s’il est altéré, peut accroître le risque de souffrir d’athérosclérose et de ses complications, dont la crise cardiaque et l’accident vasculaire cérébral (AVC). Selon des études antérieures, les personnes atteintes d’hémophilie sont moins susceptibles de décéder des suites de crises cardiaques ou d’AVC que la population générale. Toutefois, le phénomène reste à démontrer, c’est pourquoi une recherche plus approfondie s’impose. Au cours de cette étude, nous analyserons le fonctionnement de l’endothélium au moyen d’une technique d’échographie spécialisée et de sondes digitales. Le dysfonctionnement endothélial serait le premier stade de la maladie artérielle, qui peut évoluer vers l’athérosclérose et provoquer une crise cardiaque ou un AVC. Au cours de cette étude, nous procéderons à des entrevues pour recueillir des données sur les antécédents médicaux généraux, les facteurs de risque à l’égard de la maladie cardiaque et de l’AVC, les antécédents d’hémophilie, les habitudes alimentaires et le degré d’activité, la qualité de vie et les antécédents familiaux. Nous soumettrons également les participants à un examen physique et à des analyses de laboratoire à jeun (y compris des prélèvements sanguins qui seront conservés pour que nous puissions éventuellement en analyser l’ADN afin d’identifier la présence de facteurs génétiques susceptibles d’affecter le fonctionnement endothélial et/ou le développement de la maladie cardiaque). Pour terminer, chaque participant sera suivi pendant cinq ans ou plus, ce qui permettra de retracer le taux de maladie cardiaque et d’AVC. Ces mesures et les données précitées seront comparées à celles d’un groupe témoin de pompiers de sexe masculin qui ont participé à l’étude FATE (pour Firefighters and Their Endothelium). Cette étude débutera à Calgary, regroupera environ 30 participants atteints d’hémophilie et sera éventuellement ouverte à au moins un autre centre de traitement de l’hémophilie au Canada, de manière à inclure en tout, près de 100 sujets atteints d’hémophilie.


Étude CHPS (pour Canadian Hemophilia Prophylaxis Study) sur l’utilisation des cathéters à demeure dans le traitement prophylactique de l’hémophilie

Bourse d’étude pour travaux de laboratoire
Mme Samatha Chait
University of Western Ontario
Sous la supervision du Dr Brian Feldman
Hospital for Sick Children in Toronto
Bourse d’été 2009

Appuyée par une bourse de recherche versée à la Société canadienne de l’hémophilie par Bayer Health Care

Dans l’hémophilie A, le traitement prophylactique au moyen de facteurs de la coagulation sanguine est probablement plus efficace que le traitement administré uniquement lorsque survient un saignement articulaire, mais il est très coûteux. Depuis 11 ans, nous suivons 55 garçons afin de déterminer si le traitement préventif utilisé selon une approche « individualisée » peut contribuer à prévenir certains des problèmes associés à l’hémophilie, tout en réduisant à la fois la fréquence et le coût des traitements. Au début de l’étude, les patients reçoivent des traitements hebdomadaires par facteur de la coagulation. Si le nombre de saignements dans l’intervalle est inacceptable, la fréquence des perfusions de facteur passe à deux fois par semaine. S’ils persistent encore, les perfusions sont administrées un jour sur deux. Pour suivre l’évolution des patients, nous consignons le nombre de saignements articulaires, le nombre d’articulations présentant des saignements récurrents et les évaluations des physiothérapeutes. De plus, nous recueillons des données sur le coût de la prophylaxie individualisée. Nous tenons également compte du recours aux cathéters à demeure chez les patients, car notre expérience avec ces cathéters dans le cadre de la présente étude est nettement plus positive que ne le rapporte la littérature publiée. Les inscriptions sont maintenant terminées et le suivi des participants se poursuit. La cohorte sera suivie pendant encore cinq ans.

La maladie de von Willebrand de type plaquettaire : une cause sous-diagnostiquée de saignements mucocutanés excessifs ?

Dre Maha Othman
Professeure adjointe auxiliaire au Département de pathologie et de médecine moléculaire
Queen’s University, Kingston (Ontario)
Deuxième année de subvention
Investigateur secondaire : Dr David Lillicrap

La maladie de von Willebrand de type plaquettaire et la maladie de von Willebrand (MVW) de type 2B présentent des caractéristiques similaires sur le plan clinique et sur le plan des analyses de laboratoire, alors qu’elles résultent d’anomalies affectant deux gènes différents. La MVW de type 2B résulte d’une anomalie du facteur de von Willebrand (FVW) et la MVW de type plaquettaire est causée par une anomalie du gène GP1BA plaquettaire. Cette distinction entre les deux maladies pose souvent un défi. Les analyses nécessaires à l’identification requièrent une expérience technique particulière et des échantillons de sang frais. Les diagnostics définitifs peuvent être posés par l’observation d’une anomalie génétique affectant soit le facteur de von Willebrand soit la GP1BA. Le bon diagnostic et la distinction entre les deux maladies a d’importantes répercussions sur les décisions thérapeutiques. Le concentré de FVW/FVIII, principal traitement de la MVW de type 2B, peut aggraver le problème plaquettaire et les symptômes hémorragiques dans la MVW de type plaquettaire. Les concentrés plaquettaires constituent le traitement idéal pour cette dernière.

Dans le cadre de cette étude, notre hypothèse est que des patients atteints de MVW de type plaquettaire ne reçoivent pas leur diagnostic ou reçoivent un diagnostic erroné de MVW de type 2B et nous adoptons une approche génétique pour poser un diagnostic définitif de MVW de type plaquettaire. L’analyse de l’ADN inclura les régions reliées au gène du FVW responsable de la MVW de type 2B et également le gène GP12A plaquettaire responsable de la MVW de type plaquettaire chez 100 patients ayant reçu un diagnostic initial de MVW de type 2B au Canada et dans le monde. Sous les auspices du Scientific and Standardization Committee on von Willebrand Factor de l’International Society for Thrombosis and Hemostasis, nous avons mis sur pied une base de données/un registre de la maladie en ligne accessible à l’adresse www.pt-vwd.org. Le projet/registre tentera de déterminer combien de cas de MVW de type plaquettaire sont perçus à tort comme des cas de MVW de type 2B, de sensibiliser les médecins, les spécialistes et les patients à ce problème diagnostique et d’indiquer la portée de l’analyse génétique chez ces patients avec les implications que cela comporte sur le plan des décisions thérapeutiques.



Mode d’élimination du facteur VII(a)

Dr William P. Sheffield
Professeur associé au Département de pathologie et de médecine moléculaire
McMaster University, Hamilton (Ontario)
Deuxième année de subvention
Investigateur secondaire : Dr B.J. Clarke

La communauté hémophile sait trop bien que le traitement substitutif susceptible de redonner aux personnes atteintes l’accès à une vie active n’est pas toujours dépourvu de problèmes. En effet, pour ces personnes, le traitement substitutif au moyen de facteur VIII recombinant (r-FVIII) purifié est parfois compliqué par la formation d’inhibiteurs. Les inhibiteurs sont des anticorps dirigés contre le FVIII injecté. Heureusement, l’administration de facteur VIIa (FVIIa) recombinant permet de contourner ce problème potentiellement grave. Le FVII est toutefois l’un des facteurs de la coagulation qui quitte la circulation le plus rapidement. Cette élimination n’est pas entièrement élucidée. C’est pourquoi les docteurs Bill Sheffield et Bryan Clarke de la McMaster University et de la Société canadienne du sang, ont reçu de la SCH une subvention de recherche pour étudier l’élimination du FVIIa chez des souris génétiquement modifiées afin qu’elles manifestent l’hémophilie A. Les chercheurs utiliseront une technologie d’ADN et des cultures cellulaires pour rendre les deux FVII humains identiques aux produits cliniques actuels et pour fabriquer de nouvelles formes de FVII dans leurs laboratoires. Après l’étape de purification, ils détermineront combien de temps les protéines liées au FVII persistent dans la circulation chez les souris et comment elles agissent pour maîtriser les saignements.

Les produits les plus inhabituels qui seront testés sont les produits « de fusion », composés de FVII et d’albumine sérique humaine, habituellement des protéines distinctes, qui sont combinés dans une seule chaîne. Les chercheurs émettent l’hypothèse selon laquelle le FVII continuera d’agir sous cette nouvelle forme et restera beaucoup plus longtemps dans la circulation que le produit actuel. Plus longtemps il persiste, plus il devrait maîtriser efficacement les saignements. Sheffield et Clarke espèrent que leur recherche permettra de mieux comprendre le mécanisme d’action du r-FVIIa et de concevoir des produits de r-FVIIa améliorés afin d’offrir aux professionnels de la santé de nouveaux outils pour aider les patients atteints d’hémophilie qui ont des inhibiteurs.



Analyse structurelle et génétique des complexes établis entre le facteur VIII et les protéines réceptrices des lipoprotéines de basse densité : Vers un facteur VIII à longue action

Ann English, Ph. D.
Département de chimie et de biochimie
Université Concordia – Montréal (Québec)
Première année de subvention
Investigateur principal adjoint : Dr Tongpil Min

Les progrès scientifiques ont donné lieu à une nouvelle génération d’agents biopharmaceutiques de facteur VIII (FVIII) plus sécuritaires, désormais débarrassés des agents pathogènes à diffusion hématogène. Par contre, le coût élevé du FVIII demeure un important obstacle au traitement de l’hémophilie. Seuls certains pays peuvent se permettre la prophylaxie ou le traitement sur demande, tandis que de nombreux autres ne peuvent même pas répondre aux besoins de traitement sur demande. De toute évidence, le FVIII doit être amélioré pour acquérir une demi-vie plus longue.

Notre projet, qui bénéficie du soutien du Programme de recherche Le rêve d’une cure de la SCH, fournira des renseignements structurels cruciaux pour guider la mise au point d’un FVIII à action plus longue. On sait que les protéines réceptrices de lipoprotéines de basse densité (PRL) sont responsables d’éliminer le FVIII dans le sang. L’élimination du FVIII par les PRL requiert la mise en commun des deux protéines. Ainsi, si l’interaction de fixation FVIII-PRL est ralentie, le FVIII restera dans le sang plus longtemps. Par contre, il faut bien comprendre les mécanismes de fixation FVIII-PRL afin d’éviter les effets secondaires possibles, comme l’induction des inhibiteurs. Nous allons mettre au point un modèle 3D des interfaces de fixation FVIII-PRL à l’aide de cristallographie des rayons X. Les complexes entre les domaines spécifiques du FVIII et les amas de PRL élucideront au niveau moléculaire de quelle façon les PRL lient et éliminent le FVIII. Ce type de détail structurel à l’échelle atomique des interfaces de fixation indiquera de quelle façon la séquence de FVIII doit être modifiée pour atténuer son interaction avec les PRL. L’affinité réduite entre le FVIII et les PRL sera évaluée à l’aide de techniques biophysiques perfectionnées. Les résultats guideront la mise au point de la prochaine génération de produits biopharmaceutiques de FVIII dotés d’une demi-vie biologique plus longue. Un FVIII d’une durée plus longue facilitera un plus grand accès au traitement et nous fera faire un pas de plus vers une cure définitive.



Rôle de l’inactivation de l’X dans l’expression de l’hémophilie A chez la femme

Dre Wenda L. Greer
Professeure au Département de pathologie
Dalhousie University, Halifax (Nouvelle-Écosse)
Première année de subvention
Investigatrices secondaires : Dre Sue Robinson, Dre Sarah Dyack

L’hémophilie A (HA) est un trouble de la coagulation lié à l’X qui résulte de mutations affectant le gène du facteur VIII (FVIII). La présence d’un seul gène du FVIII fonctionnel suffit pour que la coagulation se fasse normalement. Ainsi, en général, les hommes XY qui héritent d’un gène du FVIII ayant subi une mutation sont affectés, tandis que femmes hétérozygotes XX ne le sont pas. Plus rarement, des cas d’HA ont été décrits chez des femmes hétérozygotes. Ces cas peuvent être dus à une inactivation anormale du chromosome X (IXC). Il s’agit d’un mécanisme de compensation qui fait qu’un X dans chaque cellule de la femme est inactivé tôt au cours de son développement. Chez la plupart des femmes, environ la moitié des cellules inactivent le chromosome X maternel et l’autre moitié, le chromosome X paternel. Dans de rares cas, l’ICX est anormale. Si l’anomalie concerne l’activation d’un gène ayant subi une mutation, une femme hétérozygote peut être affectée. Une famille a présenté plusieurs cas d’hommes et de femmes atteints d’HA. Chez les femmes, la plupart des cellules exprimaient le chromosome X paternel objet de mutation. Il est peu probable que le hasard puisse à lui seul expliquer cette anomalie rare de l’ICX au point d’occasionner la maladie chez trois femmes.

Notre objectif est de comprendre pourquoi ces femmes expriment l’HA. Selon notre hypothèse, le phénomène est dû à une anomalie affectant le ratio d’inhibition du chromosomes X (RICX) et résultant d’une prédisposition héréditaire à la persistance du chromosome X anormal.

Nos objectifs sont les suivants :

  • Déterminer les modes d’inactivation du chromosome X et les mettre en corrélation avec l’expression de la maladie;
  • Déterminer si l’anomalie du RICX concorde davantage avec l’ICX déterminé génétiquement ou aléatoirement;
  • Déterminer, par l’analyse des microsatellites, une région du chromosome X associée à divers degrés de prédisposition à l’ICX;
  • Envisager des gènes candidats potentiels provenant de cette région;
  • Relever les symptômes cliniques et les normes thérapeutiques pour les femmes porteuses et leurs expériences en matière de traitement médical en les interrogeant ainsi que leurs professionnels de la santé.

Nous croyons que cette famille représente une occasion unique d’étudier l’ICX et son rôle dans l’expression de l’HA chez des femmes hétérozygotes. Elle permettra aussi de documenter le phénotype clinique des porteuses dont l’activité du facteur VIII diffère selon leur RICX.



Évaluation de la prévalence et de la portée fonctionnelle des anticorps non neutralisants dirigés contre le facteur VIII

David Lillicrap
Département de pathologie et de médecine moléculaire
Queen’s University – Kingston (Ontario)
Première année de subvention
Investigateurs secondaires : Dr Jerome Teitel, Dr Georges-Étienne Rivard, Dr Irwin Walker

Rendu possible grâce à une subvention à la recherche versée sans restriction à la Société canadienne de l’hémophilie par Bayer HealthCare.

La fabrication d’anticorps dirigés contre le facteur VIII (FVIII) représente la principale complication liée au traitement actuel de l’hémophilie A. Depuis une trentaine d’années, cette complication a été évaluée au moyen d’une analyse de laboratoire qui détecte seulement les anticorps qui interfèrent avec la fonction coagulante du FVIII. Or, les preuves s’accumulent selon lesquelles en plus des anticorps qui inhibent l’activité fonctionnelle du FVIII, certains anticorps non neutralisants se forment aussi après l’exposition au FVIII. La prévalence de ces anticorps, leur chevauchement avec les inhibiteurs neutralisants et leur portée clinique sont tous des facteurs très mal caractérisés et forment la base des explorations proposées dans le cadre du présent projet de recherche. Dans ce projet, nous concevrons un test de laboratoire pour dépister et quantifier les taux d’anticorps qui se fixent au FVIII dans le plasma. Les échantillons plasmatiques analysés ont déjà été caractérisés au moyen d’un test de dépistage d’anticorps fonctionnel (le test Bethesda); ainsi, les modes de chevauchement de la réactivité seront apparents. En dernier lieu, une fois que nous aurons détecté les anticorps non neutralisants, nous tenterons de mettre en corrélation leur présence et la récupération et la demi-vie du FVIII in vivo.



Fréquence du statut de porteuse chez les mères d’enfants atteints d’hémophilie

David Feldman
University of Western Ontario
Sous la supervision du Dr Manuel Carcao
Hospital for Sick Children in Toronto

Rendu possible grâce à une subvention à la recherche versée à la Société canadienne de l’hémophilie par Bayer Health Care

David travaillera à évaluer la base de données sur la génétique de l’hémophilie au Hospital for Sick Children. Dans cette base de données, on a documenté le génotype de la mutation associée à l’hémophilie chez plus de 90 % des patients hémophiles du Hospital for Sick Children. De plus, le statut de porteuse de presque toutes les mères des patients atteints d’hémophilie suivis au Hospital for Sick Children a été déterminé et pourtant, en raison d’un manque de temps, ces observations n’ont pas été publiées et aucune étude de corrélation génotype-phénotype n’a encore été entreprise.

David travaillera à trois projets sous la supervision du Dr Carcao :

1. Rédiger un rapport sur la fréquence du statut de porteuse chez les mères d’enfants atteints d’hémophilie suivis au Hospital for Sick Children.

2. David passera en revue le dossier de tous les patients atteints d’hémophilie A légère afin de déterminer leur degré de réponse au DDAVP. Cette réponse sera ensuite mise en corrélation avec le génotype du patient. De même, par l’entremise de cette étude, on établira la concordance entre la réactivité au DDAVP et le génotype dans des études familiales, c’est-à-dire : tous les individus apparentés atteints d’hémophilie légère répondent-ils tous de la même façon au DDAVP? Cela, bien sûr, nous amène à vouloir vérifier les facteurs qui déterminent le degré de réactivité au DDAVP. Est-ce la mutation de l’hémophilie ou autre chose? Ce projet permettra aussi de vérifier l’existence d’une corrélation entre le degré de réponse au DDAVP et le groupe sanguin.

3. David travaillera avec le Dr Carcao à mettre sur pied une base de données sur la génétique de la maladie de von Willebrand, ce qui revêt de plus en plus d’importance à mesure qu’un plus grand nombre d’études sur la génétique de la maladie de von Willebrand sont entreprises.



Transfusions et anesthésie régionale du genou

Bourse de stagiaire en recherche
Valérie Ouellette
Université de Montréal
Sous la supervision du Dr Jean-François Hardy
Centre Hospitalier de l’Université de Montréal (CHUM)

Protocole et objectifs :
Déterminer de manière prospective observationnelle le taux d’hémoglobine minimal permettant une récupération optimale après une chirurgie orthopédique majeure

Résultats attendus :
Il nous sera possible de déterminer un niveau d’hémoglobine au-dessous duquel la récupération fonctionnelle devient difficile. Cette valeur de l’hémoglobine sera utilisée dans les phases 3 et 4 du projet TRIOS (Stratégies transfusionnelles en chirurgie orthopédique du membre inférieur dans le contexte de la réadaptation.)

Rôle de l’inactivation de l’X dans l’expression de l’hémophilie A chez la femme

Dre Wenda L. Greer
Professeure au Département de pathologie
Dalhousie University, Halifax (Nouvelle-Écosse)
Deuxième année de subvention

L’hémophilie A (HA) est un trouble de la coagulation lié à l’X qui résulte de mutations affectant le gène du facteur VIII (FVIII). La présence d’un seul gène du FVIII fonctionnel suffit pour que la coagulation se fasse normalement. Ainsi, en général, les hommes XY qui héritent d’un gène du FVIII ayant subi une mutation sont affectés, tandis que femmes hétérozygotes XX ne le sont pas. Plus rarement, des cas d’HA ont été décrits chez des femmes hétérozygotes. Ces cas peuvent être dus à une inactivation anormale du chromosome X (IXC). Il s’agit d’un mécanisme de compensation qui fait qu’un X dans chaque cellule de la femme est inactivé tôt au cours de son développement. Chez la plupart des femmes, environ la moitié des cellules inactivent le chromosome X maternel et l’autre moitié, le chromosome X paternel. Dans de rares cas, l’ICX est anormale. Si l’anomalie concerne l’activation d’un gène ayant subi une mutation, une femme hétérozygote peut être affectée. Une famille a présenté plusieurs cas d’hommes et de femmes atteints d’HA. Chez les femmes, la plupart des cellules exprimaient le chromosome X paternel objet de mutation. Il est peu probable que le hasard puisse à lui seul expliquer cette anomalie rare de l’ICX au point d’occasionner la maladie chez trois femmes.

Notre objectif est de comprendre pourquoi ces femmes expriment l’HA. Selon notre hypothèse, le phénomène est dû à une anomalie affectant le ratio d’inhibition du chromosomes X (RICX) et résultant d’une prédisposition héréditaire à la persistance du chromosome X anormal.

Nos objectifs sont les suivants :

  • Déterminer les modes d’inactivation du chromosome X et les mettre en corrélation avec l’expression de la maladie;
  • Déterminer si l’anomalie du RICX concorde davantage avec l’ICX déterminé génétiquement ou aléatoirement;
  • Déterminer, par l’analyse des microsatellites, une région du chromosome X associée à divers degrés de prédisposition à l’ICX;
  • Envisager des gènes candidats potentiels provenant de cette région;
  • Relever les symptômes cliniques et les normes thérapeutiques pour les femmes porteuses et leurs expériences en matière de traitement médical en les interrogeant ainsi que leurs professionnels de la santé.

Nous croyons que cette famille représente une occasion unique d’étudier l’ICX et son rôle dans l’expression de l’HA chez des femmes hétérozygotes. Elle permettra aussi de documenter le phénotype clinique des porteuses dont l’activité du facteur VIII diffère selon leur RICX.



Thérapie génique de l’hémophilie A

Dr Gonzalo Hortelano
Professeur associé au Département de pathologie
McMaster University, Hamilton (Ontario)
Deuxième année de subvention

Nous souhaitons étudier la faisabilité d’une technique de transplantation cellulaire pour corriger l’hémophilie A sévère chez des souris. Bien que les produits de facteur VIII (FVIII) actuels soient sécuritaires, les patients doivent toute leur vie s’administrer régulièrement des perfusions de FVIII et un traitement tout aussi sécuritaire, plus économique et moins fastidieux est souhaitable.

La thérapie génique est une solution de rechange, les stratégies de ce type utilisent des virus comme véhicules pour introduire le gène du FVIII, mais elles sont associées à des réactions immunitaires indésirables. Il est également possible de recourir à des cellules transplantées qui fabriquent le FVIII, mais dont le fonctionnement n’est que temporaire. Nous proposons la transplantation de cellules non autologues (ne provenant pas du patient) obtenues par génie génétique qui fabriqueraient le FVIII de manière continue. Pour prévenir leur rejet, on insère les cellules transplantées dans des microcapsules (de moins de 1 mm de diamètre) avant de les transplanter. Ces microcapsules permettent la libre circulation du FVIII, mais elles sont à l’épreuve des cellules immunitaires, ce qui protège les cellules qu’elles renferment.

Nous avons découvert que les souris à qui on avait transplanté des microcapsules renfermant des cellules musculaires conçues par génie génétique pour sécréter du facteur IX (FIX), maintenaient des taux élevés de FIX dans le sang pendant au moins 120 jours sans déclencher de réactions immunitaires à l’endroit du facteur IX. Plus important encore, chez des souris atteintes d’hémophilie B sévère, ce traitement a permis de corriger la maladie. S’il était possible d’obtenir les mêmes résultats chez l’être humain, cela éliminerait pour ainsi dire l’hémophilie sévère et modérée. C’est dans ce but que nous entendons appliquer la même stratégie à l’hémophilie A.

Pour débuter, nous créerons des cellules musculaires capables de fabriquer du FVIII et nous déterminerons quelle quantité de FVIII elles peuvent sécréter. Ensuite, nous incorporerons les cellules productrices de FVIII dans des microcapsules qui seront transplantées à des souris afin de calculer la quantité de FVIII qui circule dans le sang et pendant combien de temps. Toute réponse immunitaire élaborée contre le FVIII sera étudiée. En dernier lieu, la correction de la maladie chez des souris atteintes d’hémophilie A sera analysée.

Le traitement par transplantation pourrait réduire, voire éliminer, le recours aux perfusions régulières de FVIII. À noter, les microcapsules peuvent être retirées, ce qui augmente l’innocuité du traitement.



La maladie de von Willebrand de type plaquettaire : une cause sous-diagnostiquée de saignements mucocutanés excessifs ?

Dre Maha Othman
Professeure adjointe auxiliaire au Département de pathologie et de médecine moléculaire
Queen’s University, Kingston (Ontario)
Première année de subvention

Le but global de ce projet est d’analyser l’occurrence de la maladie de von Willebrand de type plaquettaire chez les patients ayant reçu un diagnostic provisoire de maladie de von Willebrand de type 2B sur la base de leur tableau clinique et de leurs résultats d’analyses de laboratoire. Cette étude tentera de déterminer si la maladie de von Willebrand de type plaquettaire est sous-diagnostiquée ou mal diagnostiquée dans cette cohorte de patients. Il est crucial de faire la distinction entre les deux affections, puisque les décisions thérapeutiques en dépendent.

Selon notre hypothèse, la rareté apparente de la maladie de von Willebrand de type plaquettaire est au moins en partie attribuable au fait que nous passons à côté de ce diagnostic en raison de son étroite similitude avec la maladie de von Willebrand de type 2B. Nous émettons également l’hypothèse selon laquelle une approche génétique moléculaire est essentielle pour faire clairement la distinction entre les deux affections. En dernier lieu, nous rappelons que cette question a d’importantes implications pour les décisions thérapeutiques.

Buts spécifiques du projet :

  • Distinguer la maladie de von Willebrand de type 2B de la maladie de von Willebrand de type plaquettaire, qui sont étroitement similaires, à l’aide d’une approche moléculaire : évaluation des variations de séquence dans l’exon 28 du gène de la maladie de von Willebrand (région de liaison avec les plaquettes) et le gène GPIBA plaquettaire.
  • Identifier le pourcentage de cas de maladie de von Willebrand de type plaquettaire passés inaperçus chez des personnes qui ont reçu un diagnostic clinique erroné de maladie de von Willebrand de type 2B.
  • Caractériser sur le plan fonctionnel les mutations nouvelles, le cas échéant, dans la maladie de von Willebrand de type plaquettaire.

Mode d’élimination du facteur VII(a)

Dr William P. Sheffield
Professeur associé au Département de pathologie et de médecine moléculaire
McMaster University, Hamilton (Ontario)
Première année de subvention

La communauté hémophile sait trop bien que le traitement substitutif susceptible de redonner aux personnes atteintes l’accès à une vie active n’est pas toujours dépourvu de problèmes. En effet, pour ces personnes, le traitement substitutif au moyen de facteur VIII recombinant (r-FVIII) purifié est parfois compliqué par la formation d’inhibiteurs. Les inhibiteurs sont des anticorps dirigés contre le FVIII injecté. Heureusement, l’administration de facteur VIIa (FVIIa) recombinant permet de contourner ce problème potentiellement grave. Le FVII est toutefois l’un des facteurs de la coagulation qui quitte la circulation le plus rapidement. Cette élimination n’est pas entièrement élucidée. C’est pourquoi les docteurs Bill Sheffield et Bryan Clarke de la McMaster University et de la Société canadienne du sang, ont reçu de la SCH une subvention de recherche pour étudier l’élimination du FVIIa chez des souris génétiquement modifiées afin qu’elles manifestent l’hémophilie A. Les chercheurs utiliseront une technologie d’ADN et des cultures cellulaires pour rendre les deux FVII humains identiques aux produits cliniques actuels et pour fabriquer de nouvelles formes de FVII dans leurs laboratoires. Après l’étape de purification, ils détermineront combien de temps les protéines liées au FVII persistent dans la circulation chez les souris et comment elles agissent pour maîtriser les saignements.

Les produits les plus inhabituels qui seront testés sont les produits « de fusion », composés de FVII et d’albumine sérique humaine, habituellement des protéines distinctes, qui sont combinés dans une seule chaîne. Les chercheurs émettent l’hypothèse selon laquelle le FVII continuera d’agir sous cette nouvelle forme et restera beaucoup plus longtemps dans la circulation que le produit actuel. Plus longtemps il persiste, plus il devrait maîtriser efficacement les saignements. Sheffield et Clarke espèrent que leur recherche permettra de mieux comprendre le mécanisme d’action du r-FVIIa et de concevoir des produits de r-FVIIa améliorés afin d’offrir aux professionnels de la santé de nouveaux outils pour aider les patients atteints d’hémophilie qui ont des inhibiteurs.

Rôle de l’inactivation de l’X dans l’expression de l’hémophilie A chez la femme

1ière année de subvention
Wenda L. Greer, PhD
Dalhousie University, Halifax, Nouvelle Écosse

L’hémophilie A est un trouble héréditaire récessif de la coagulation lié à l’X qui résulte de mutations affectant le gène du facteur VIII (FVIII). La maladie s’exprime en général chez les hommes qui n’ont qu’un seul chromosome X, transmis par la mère. Les femmes obtiennent quant à elles un chromosome X de chaque parent. Les femmes qui n’héritent que d’un seul gène du FVIII muté n’expriment généralement pas la maladie. Les rares exemples d’hémophilie A à se manifester chez les femmes hétérozygotes sont habituellement causés par une anomalie de l’inactivation du chromosome X. Cette anomalie entraîne l’inactivation d’un des deux X de toutes les cellules de la femme très tôt au cours de son développement. L’inactivation de l’X est un phénomène normal qui compense le fait que les femmes ont deux fois plus de chromatine X que les hommes. Chez la plupart des femmes, environ la moitié des cellules inactivent l’X maternel et la moitié, l’X paternel. Dans de rares cas, c’est le phénomène d’inactivation de l’X qui est déréglé. Si le dérèglement favorise l’expression d’un chromosome X muté, une femme hétérozygote peut être affectée par une maladie récessive liée à l’X.

Dans une famille, on a dénombré plusieurs cas d’hémophilie A chez des hommes, mais aussi chez des femmes. L’analyse du cas d’une de ces femmes a montré que la plupart de ses cellules exprimaient le chromosome X paternel muté. Selon notre hypothèse, les femmes hémophiles de cette famille expriment l’hémophilie A en raison d’un mode non aléatoire d’inactivation de l’X. Il est peu probable que cette anomalie exceptionnelle de l’inactivation de l’X, observée chez trois femmes d’une même famille, soit due au hasard. Nous avons donc supposé que ces femmes sont héréditairement prédisposées à une inactivation anormale de l’X.

L’inactivation de l’X est contrôlé en cis par un ARN non traduit, encodé par le gène Xist. Le gène Xist est régi par l’ARN Tsix qui est antisens par rapport au gène Xist. Selon des études effectuées chez des souris, un élément de contrôle du chromosome X règle à la baisse l’expression du gène Tsix et modifie la probabilité d’inactivation du chromosome X.

Notre objectif est d’arriver à expliquer pourquoi les femmes de cette famille expriment l’hémophilie A. Notre hypothèse est que leurs chromosomes X renfermant le gène du FVIII normal a été sélectivement inactivé, laissant ainsi au gène du FVIII muté la possibilité de s’exprimer. Plus spécifiquement, nous nous proposons de vérifier l’hypothèse selon laquelle une région du chromosome X renferme un élément contrôleur du chromosome qui influe sur la sélection de l’X et cause la maladie dans cette famille.

Plus spécifiquement nos buts sont :

  • D’utiliser des marqueurs-microsatellites polymorphes à 5 cm d’intervalle pour comparer les chromosomes X des sœurs de cette famille, affectées et non affectées, qui présentent respectivement un mode anormal et aléatoire d’inactivation de l’X. Nous supposons que les régions où ils diffèrent définiraient la région critique où se trouve l’élément de contrôle potentiel.
  • De compléter la comparaison de ces chromosomes X à l’aide de microdosages de type CGH (hybridation génomique comparative) pour chercher les dédoublements, les élisions et la méthylation différentielle (en collaboration avec le Dr Wam Lam de Toronto).
  • De développer un modèle systématique de cultures cellulaires pour étudier le processus d’inactivation du chromosome X chez la femme. Avec ce système testable, nous déterminerons si l’inactivation de l’X se trouve sous contrôle génétique. Nous disposerons ainsi d’un outil pour localiser le gène porteur de l’élément de contrôle de l’X.

Non seulement cette étude fournira-t-elle des réponses à cette famille, mais elle nous éclairera aussi sur les fondements biologiques de l’inactivation du chromosome X.


Différences génétiques entre les porteurs obligatoires de la MVW de type 3 et les sujets atteints de la MVW de type 1

2ième année de subvention
Dr. Paula James
Queen’s University, Kingston, Ontario
Program de la SCH

La maladie de von Willebrand est le trouble héréditaire de la coagulation le plus répandu chez l’être humain, puisqu’elle affecte jusqu’à 1 % de la population. Les personnes qui en sont atteintes ont des problèmes d’hémorragies des muqueuses, notamment celles du nez, de la bouche, de la paroi interne de l’utérus; les personnes atteintes peuvent aussi manifester des saignements anormaux après avoir subi une blessure accidentelle, ou une intervention dentaires ou chirurgicale. Il existe trois sous-types de maladie de von Willebrand : le type 1 est le plus fréquent et le moins sévère; il est dû à un déficit de léger à modéré en facteur de von Willebrand, un facteur de la coagulation, aussi désigné par l’abréviation vWF. La maladie de von Willebrand de type 3 est la plus rare et la plus sévère; elle est due à un déficit plus marqué en vWF. Pour sa part, la maladie de von Willebrand de type 2 est causée par une dysfonction du vWF.

La maladie de von Willebrand de type 1 est transmise par un parent, tandis que la maladie de von Willebrand de type 3 est transmise par les deux parents. Dans le cadre de cette étude, intitulée Genetic Differences Between Obligate Carriers of Type 3 VWD and Individuals with Type 1 VWD (Différences génétiques entre les porteurs obligatoires de la maladie de von Willebrand de type 3 et les sujets atteints de la maladie de von Willebrand de type 1), nous souhaitons nous pencher sur les modifications génétiques propres à la maladie de von Willebrand. Une personne affectée par la maladie de von Willebrand de type 1, en aurait hérité d’un parent, tandis qu’une personne affectée par la maladie de von Willebrand de type 3, en aurait obligatoirement hérité de ses deux parents. En général, le parent d’un individu souffrant de la maladie de von Willebrand de type 3 VWD ne souffre pas de problèmes hémorragiques et est considéré « porteur » Au moyen de techniques spéciales qui nous permettent d’étudier le bagage génétique d’une personne, nous espérons approfondir notre compréhension des types de changements génétiques qui pourraient conduire une personne à être atteinte de la maladie de von Willebrand de type 1 et une autre à être porteuse de la maladie de von Willebrand de type 3.


Microcapsules implantables pour la thérapie génique de l’hémophilie A

1iére année de subvention
Dr. Gonzalo Hortelano
McMaster University, Hamilton, Ontario

Nous souhaitons étudier la faisabilité d’une technique de transplantation cellulaire pour corriger l’hémophilie A sévère chez des souris. Bien que les produits de facteur VIII (FVIII) actuels soient sécuritaires, les patients doivent toute leur vie s’administrer régulièrement des perfusions de FVIII et un traitement tout aussi sécuritaire, plus économique et moins fastidieux est souhaitable.

La thérapie génique est une solution de rechange, les stratégies de ce type utilisent des virus comme véhicules pour introduire le gène du FVIII, mais elles sont associées à des réactions immunitaires indésirables. Il est également possible de recourir à des cellules transplantées qui fabriquent le FVIII, mais dont le fonctionnement n’est que temporaire. Nous proposons la transplantation de cellules non autologues (ne provenant pas du patient) obtenues par génie génétique qui fabriqueraient le FVIII de manière continue. Pour prévenir leur rejet, on insère les cellules transplantées dans des microcapsules (de moins de 1 mm de diamètre) avant de les transplanter. Ces microcapsules permettent la libre circulation du FVIII, mais elles sont à l’épreuve des cellules immunitaires, ce qui protège les cellules qu’elles renferment.

Nous avons découvert que les souris à qui on avait transplanté des microcapsules renfermant des cellules musculaires conçues par génie génétique pour sécréter du facteur IX (FIX), maintenaient des taux élevés de FIX dans le sang pendant au moins 120 jours sans déclencher de réactions immunitaires à l’endroit du facteur IX. Plus important encore, chez des souris atteintes d’hémophilie B sévère, ce traitement a permis de corriger la maladie. S’il était possible d’obtenir les mêmes résultats chez l’être humain, cela éliminerait pour ainsi dire l’hémophilie sévère et modérée. C’est dans ce but que nous entendons appliquer la même stratégie à l’hémophilie A.

Pour débuter, nous créerons des cellules musculaires capables de fabriquer du FVIII et nous déterminerons quelle quantité de FVIII elles peuvent sécréter. Ensuite, nous incorporerons les cellules productrices de FVIII dans des microcapsules qui seront transplantées à des souris afin de calculer la quantité de FVIII qui circule dans le sang et pendant combien de temps. Toute réponse immunitaire élaborée contre le FVIII sera étudiée. En dernier lieu, la correction de la maladie chez des souris atteintes d’hémophilie A sera analysée.

Le traitement par transplantation pourrait réduire, voire éliminer, le recours aux perfusions régulières de FVIII. À noter, les microcapsules peuvent être retirées, ce qui augmente l’innocuité du traitement.

Variables fibrinolytiques chez les patients atteints d’hémophilie A sévère

1re année de subvention
Jerome Teitel, MD
St. Michael’s Hospital

La tendance aux saignements varie considérablement d’une personne atteinte d’hémophilie sévère à l’autre. Cela s’explique en partie par des différences sur le plan des taux des protéines défectueuses (facteur VIII ou IX de la coagulation), différences qui sont parfois trop infimes pour être facilement mesurables. Nous croyons que cette variabilité pourrait aussi être due à la fibrinolyse, le processus de dissolution des caillots sanguins. Les patients atteints d’hémophilie sévère qui présentent une fibrinolyse rapide (caillots se dissolvant rapidement) auraient peut-être tendance à saigner davantage que les autres. Dans le cadre de ce projet, nous nous proposons d’étudier le phénomène en profondeur et systématiquement, afin de vérifier l’hypothèse selon laquelle la tendance aux saignements dans l’hémophilie sévère est en corrélation avec une activité fibrinolytique accrue. Nous mesurerons les taux de quatre importantes protéines sanguines qui contribuent à la fibrinolyse, chez 100 patients atteints d’hémophilie sévère. Nous vérifierons aussi le nombre d’épisodes de saignements et la quantité de concentré de facteur VIII ou IX dont ces patients ont eu besoin au cours des deux années précédentes. Nous déterminerons au moyen de méthodes statistiques si l’augmentation des taux de protéines fibrinolytiques est en corrélation avec une plus grande tendance aux saignements et vice versa. Au terme de ce projet, nous espérons en arriver à mieux comprendre la variabilité des tendances hémorragiques chez les patients atteints d’hémophilie sévère. Si notre hypothèse se confirme, nous disposerons d’un argument supplémentaire en faveur de l’individualisation des approches thérapeutiques. Ces approches pourraient donc dorénavant inclure la détermination d’une quantité cible de facteur VIII ou IX pour le traitement ou la prévention des saignements chez les patients hémophiles, ou une sélection de ces derniers en vue d’un traitement prophylactique au moyen de facteurs de la coagulation, en concomitance avec leur traitement substitutif par facteur VIII ou IX, après la chirurgie ou d’autres interventions. Nous pourrions aussi en arriver à prédire le risque d’occlusion des cathéters veineux centraux par des caillots, une complication grave du traitement prophylactique par facteur VIII ou IX chez les jeunes enfants.


Différences génétiques entre les porteurs obligatoires de la MVW de type 3 et les sujets atteints de la MVW de type 1

1re année de subvention
Dr. Paula James
Queen’s University, Kingston, Ontario
Program de la SCH

La maladie de von Willebrand est le trouble héréditaire de la coagulation le plus répandu chez l’être humain, puisqu’elle affecte jusqu’à 1 % de la population. Les personnes qui en sont atteintes ont des problèmes d’hémorragies des muqueuses, notamment celles du nez, de la bouche, de la paroi interne de l’utérus; les personnes atteintes peuvent aussi manifester des saignements anormaux après avoir subi une blessure accidentelle, ou une intervention dentaires ou chirurgicale. Il existe trois sous-types de maladie de von Willebrand : le type 1 est le plus fréquent et le moins sévère; il est dû à un déficit de léger à modéré en facteur de von Willebrand, un facteur de la coagulation, aussi désigné par l’abréviation vWF. La maladie de von Willebrand de type 3 est la plus rare et la plus sévère; elle est due à un déficit plus marqué en vWF. Pour sa part, la maladie de von Willebrand de type 2 est causée par une dysfonction du vWF.

La maladie de von Willebrand de type 1 est transmise par un parent, tandis que la maladie de von Willebrand de type 3 est transmise par les deux parents. Dans le cadre de cette étude, intitulée Genetic Differences Between Obligate Carriers of Type 3 VWD and Individuals with Type 1 VWD (Différences génétiques entre les porteurs obligatoires de la maladie de von Willebrand de type 3 et les sujets atteints de la maladie de von Willebrand de type 1), nous souhaitons nous pencher sur les modifications génétiques propres à la maladie de von Willebrand. Une personne affectée par la maladie de von Willebrand de type 1, en aurait hérité d’un parent, tandis qu’une personne affectée par la maladie de von Willebrand de type 3, en aurait obligatoirement hérité de ses deux parents. En général, le parent d’un individu souffrant de la maladie de von Willebrand de type 3 VWD ne souffre pas de problèmes hémorragiques et est considéré « porteur » Au moyen de techniques spéciales qui nous permettent d’étudier le bagage génétique d’une personne, nous espérons approfondir notre compréhension des types de changements génétiques qui pourraient conduire une personne à être atteinte de la maladie de von Willebrand de type 1 et une autre à être porteuse de la maladie de von Willebrand de type 3.