Programme de fellowship sur l’hémostase SCH/ACDCH/CSL Behring

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Programme de fellowship sur l’hémostase SCH/ACDCH/CSL Behring2018-05-16T18:19:21+00:00

Le Programme de fellowship sur l’hémostase SCH/ACDCH/CSL Behring était un programme de recherche en hémostase qui portait sur les troubles congénitaux et acquis de la coagulation sanguine. Ce programme de bourses a été établi à l’automne 2001 suite à une collaboration entre Novo Nordisk Canada inc., la Société canadienne de l’hémophilie et l’Association canadienne des directeurs des cliniques d’hémophilie. Ce fellowship a continué à être offert en 2010 grâce au généreux soutien financier de CSL Behring Canada. Le programme a pris fin en 2015. 

Le but de ce programme annuel permanent était de permettre aux fellows en hématologie et autres domaines connexes de parfaire leur formation en recherche en lien avec l’hémostase et d’élargir leurs champs de compétences en clinique ou de recherche dans le but d’améliorer le traitement, les soins et la qualité de vie des personnes atteintes d’hémophilie ou de tout autre trouble congénital et acquis de la coagulation sanguine. Les postulants professionnels alliés de la santé qui entreprennaient une formation postdoctorale étaient considérés au cas par cas. La bourse de recherche d’un an d’une valeur de 75 000 $ était attribuée à titre de rémunération à un fellow exceptionnel qui espérait faire carrière au Canada dans le domaine de l’hémostase. 

Approches pour étudier la cause des toxicités aiguës associées à la thérapie génique adénovirale dans l’hémophilie A et leur prise

Dr Maha Ahmed Othman
Université Queen’s, Kingston, Ontario

La thérapie génique est un traitement potentiellement attrayant pour l’hémophilie A. Cette maladie est due à des mutations affectant un seul gène identifié. Le tableau clinique s’améliore considérablement avec une légère augmentation des taux plasmatiques de FVIII et d’excellents modèles animaux sont disponibles pour les tests précliniques. L’adénovirus réplication-déficient est un véhicule efficace pour l’administration d’un gène dirigé vers le foie. Par contre, un obstacle majeur à la réussite de l’application de ce vecteur chez l’être humain est l’activation de réactions immunitaires et inflammatoires de l’hôte. Ces réactions limitent l’efficacité de la transduction, empêchent la réadministration du vecteur et provoquent des réactions indésirables chez l’hôte, telles qu’une atteinte hépatique aiguë et la thrombocytopénie (réduction du nombre de plaquettes).

Nous avons étudié trois approches pour atténuer les réactions immunitaires de l’hôte vis-à-vis de l’administration d’un gène adénoviral. Ces trois stratégies, la perfusion de plaquettes refroidies (dont la structure est altérée), l’administration d’une immunoglobuline intraveineuse et l’épuisement des macrophages au moyen du médicament clodronate, ont fait l’objet d’expériences chez la souris atteinte d’hémophilie A. Nous avons démontré que si la transfusion de plaquettes refroidies n’améliorait pas l’issue du protocole de traitement par gène adénoviral, il est possible d’utiliser le clodronate, puisque non seulement il améliore l’expression subséquente du FVIII, mais il réduit aussi de façon significative l’élaboration de la réaction immunitaire dirigée contre le FVIII. Nous avons observé deux autres avantages non négligeables : la thrombocytopénie aiguë qui suit en temps normal l’administration d’adénovirus n’a pas été notée dans les groupes traités au moyen du clodronate et de l’immunoglobuline intraveineuse, et l’atteinte hépatique aiguë a été minime.

À mesure que notre projet avance, nous découvrons les mécanismes responsables de la chute aiguë des plaquettes après la thérapie génique adénovirale. Les études préliminaires ont montré que l’adénovirus peut activer les plaquettes et que ce phénomène déclenche par la suite d’autres réactions dans le système lymphatique. Le plan de l’étude sera axé sur l’exploration de l’interaction entre l’adénovirus et les plaquettes et comportera des expériences in vitro et des expériences chez les souris de laboratoire. Ces travaux pourraient significativement améliorer notre compréhension du mécanisme en cause dans la thrombocytopénie induite par l’adénovirus et nous donner la chance de finalement prévenir cet effet.

Évaluation de la thromboélastrographie (TÉG) comme outil de surveillance de la réponse à un facteur VIIa recombinant dans des modèles 

Dr Maha Ahmed Othman
Université Queen’s, Kingston, Ontario

Malgré des taux de facteur similaires, les hémophiles manifestent souvent des tendances hémorragiques variables et ne répondent pas tous de la même façon au traitement par facteur VIII. À ce jour, aucun test de la coagulation standard ne s’est révélé idéal pour prédire le type de saignement chez les hémophiles ou leur réponse au traitement. Les tests classiques utilisent en général comme paramètre la formation du caillot et sous-estiment l’impact d’autres éléments du processus hémostatique. La thromboélastographie (TÉG) est un test global qui évalue la qualité du caillot sanguin et vérifie différents aspects du processus hémostatique. Comparativement aux tests standard, elle fournit des renseignements sur la cinétique du caillot sanguin et donne ainsi un tableau plus complet de la coagulation. Le facteur VIIa recombinant (rFVIIa) (NovosevenMC) est un traitement sûr et efficace pour les patients atteints d’hémophilie A et B qui présentent des inhibiteurs. Par contre, il est encore difficile de bien vérifier l’efficacité thérapeutique du produit au moyen des analyses de laboratoire actuelles. Le risque hémorragique n’est pas en bonne corrélation avec les tests de coagulation standard et par conséquent, la réponse au traitement ne peut pas être adéquatement surveillée.

Dans cette étude, nous poursuivons deux objectifs principaux : 1) étudier les résultats de la TÉG dans des modèles animaux d’hémophilie A, avec et sans inhibiteurs, et évaluer la sensibilité de ce test à l’égard des divers phénotypes cliniques; 2) évaluer les changements de la TÉG après l’administration de rFVIIa en doses thérapeutiques à ces animaux et les mettre en corrélation avec la correction des phénotypes cliniques.

Ces études pourraient améliorer significativement notre compréhension de l’hétérogénéité clinique de l’hémophilie, ce qui nous aiderait à prédire le risque hémorragique individuel et améliorerait le suivi des traitements par rFVIIa au moyen d’analyses de laboratoire.

Assurance de la qualité des pratiques des laboratoires spécialisés en coagulation

Dre Elianna Saidenberg
Résidente en chef au service d’hématologie
McMaster University, Hamilton (Ontario)
Subvention d’une année

Je suis heureuse d’avoir l’occasion de me présenter à la communauté hémophile du Canada. J’en suis actuellement à ma sixième année d’études médicales postdoctorales et je suis inscrite à un stage en médecine transfusionnelle à l’Université d’Ottawa. Parallèlement à cette formation, je travaille au laboratoire d’hémostase et avec le service clinique d’hémophilie et troubles de la coagulation. Compte tenu qu’il faut traiter de nombreuses anomalies hémostatiques au moyen de produits sanguins humains et recombinants, le lien entre la médecine transfusionnelle et la médecine de l’hémostase se fait tout naturellement. 

Cette année, je suis la récipiendaire très privilégiée et reconnaissante de la bourse en hémophilie Novo-Nordisk-Société canadienne de l’hémophilie-Association des directeurs de cliniques de l’hémophilie du Canada. J’ai l’intention d’utiliser les possibilités qui me seront offertes dans le cadre de cette bourse pour développer les compétences nécessaires à la gestion efficace d’un laboratoire d’hémostase. L’accès à des mesures rapides, précises et exactes des paramètres hémostatiques est d’une importance vitale dans la prestation de soins médicaux à des patients atteints de troubles de la coagulation. Pour approfondir mes connaissances et ma compréhension des procédés et du fonctionnement du laboratoire d’hémostase, je prévois plusieurs projets d’assurance de la qualité. 

Le premier projet que j’ai entrepris concerne l’établissement d’éventails de valeurs d’agrégation plaquettaire normales et de tests de sécrétion effectués dans notre laboratoire. Ces tests sont très importants pour le diagnostic de troubles plaquettaires congénitaux et acquis, et d’autres troubles de la coagulation, comme la maladie de von Willebrand. Les appareils utilisés pour ces tests sont appelés agrégomètres. Ils représentent visuellement les résultats sous la forme de graphiques et fournissent également des mesures sous la forme de courbes de diverses amplitudes. L’interprétation de ces tests et de ces courbes dépend beaucoup de la subjectivité du médecin qui les évalue. Ainsi, les résultats peuvent varier selon l’œil de l’examinateur. Pour améliorer la précision des résultats de ces tests, le Clinical Laboratory Standards Institute recommande que chaque laboratoire calcule les éventails normaux pour ses propres agrégomètres. En conformité avec ces recommandations, j’ai commencé à compiler les données d’agrégation sur des volontaires en bonne santé dans notre centre. Cette information sera ensuite évaluée par un statisticien qui appliquera les formules mathématiques nécessaires afin de déduire les éventails normaux. 

Parmi les projets suivants, j’ai prévu d’évaluer la qualité d’autres tests effectués au laboratoire d’hémostase pour veiller à leur qualité. Grâce à l’évaluation de ces procédés, j’acquerrai des compétences indispensables en matière de gestion des laboratoires qui, je l’espère, m’aideront à prodiguer les meilleurs soins possibles à mes patients atteints de troubles de la coagulation.

Traitements antihémophiliques basées sur l’épissage de l’ARN

Dr. Kelly Aukema
Postdoctoral Fellow, 
Michael Smith Foundation for Health Research
University of Northern British Columbia
Prince George, British Columbia

L’hémophilie, un trouble héréditaire de la coagulation causé par des anomalies affectant un facteur de la coagulation, touche environ un Canadien sur 10 000. Il est à souhaiter que soient découvertes des solutions de rechange pour le traitement de l’hémophilie, car les procédés actuels, qui reposent sur l’administration d’injections de facteurs de coagulation de remplacement, sont extrêmement coûteux, totalisant jusqu’à un million de dollars par personne annuellement. De plus, l’efficacité des injections de facteur de la coagulation se trouve limitée par des réactions immunitaires : en effet, jusqu’à 35 % des patients traités développent des anticorps dirigés contre le facteur injecté.

L’épissage de l’ARN offre une alternative thérapeutique viable. Des souris hémophiles ont été traitées avec succès par correction de l’anomalie génétique au niveau de l’ARN messager. Tirant profit d’une rare réaction indirecte du processus existant d’épissage de l’ARN cellulaire, il est possible d’épisser un fragment d’ARN correctif dans l’ARN messager du facteur de la coagulation défectueux au moyen d’un mécanisme appelé trans-épissage.

L’épissage de l’ARN mammalien est combiné à la transcription de l’ADN et cette combinaison pourrait être un mécanisme employé par la cellule pour empêcher le trans-épissage, puisque non contrôlé, dans un contexte normal, ce dernier risquerait de nuire à la cellule. Cela ouvre la porte à la possibilité d’améliorer l’efficacité du trans-épissage et par conséquent, celle des traitements à base d’épissage, si ce processus peut être ralenti pour permettre l’achèvement de la transcription avant l’amorce de l’épissage.

À titre de boursière de la SCH aspirant à améliorer les traitements de l’hémophilie à base d’épissage, j’analyserai la fonction de l’ARN du gène U6, considéré comme l’un des plus importants éléments du phénomène d’épissage à cause de sa localisation dans le noyau catalytique, qui pourrait devenir un moyen efficace de ralentir l’épissage de l’ARN pré-messager. Plus spécifiquement, je me propose d’étudier l’intégration de l’U6 dans le complexe d’épissage comme mesure modulatrice potentielle de la vitesse du phénomène d’épissage. Je chercherai à déterminer à quel moment survient dans l’U6 le changement de conformation qui précède son incorporation au complexe d’épissage catalytiquement actif et je procéderai à des tests sur notre vaste collection de mutations du Prp24, la protéine qui catalyse les changements de conformation de l’U6, pour vérifier leur capacité à modifier le taux de changement de conformation de l’U6.

Élaboration d’un outil prédictif des saignements cliniquement importants dans les unités de soins intensifs pédiatriques

Dr Paul Moorehead
Département d’hémato-oncologie pédiatrique, 
Centre hospitalier pour enfants de l’Est de l’Ontario – Ottawa, Ontario
Première année de subvention

Les saignements posent un risque chez un grand nombre de patients de l’unité de soins intensifs pédiatriques (USIP). Ils peuvent être consécutifs à une chirurgie majeure, à un traumatisme ou à un trouble de la coagulation. Au cours de ce projet, nous analyserons différents types de données (information sur les patients telle que l’âge, le poids, la raison de l’admission aux USIP et les résultats d’analyses sanguines) pour déterminer ceux qui permettent le mieux de prédire quels patients des USIP sont particulièrement sujets aux saignements. Ce projet permettra aux médecins d’identifier les patients des USIP plus particulièrement exposés à un risque hémorragique. En sachant quels patients présentent un tel risque, les médecins trouveront des façons de prévenir les saignements avant qu’ils ne surviennent et de les enrayer s’ils se produisent.

Soins spécialisés pour les patients souffrant de troubles de la coagulation / Validation d’un outil d’évaluation clinique des troubles de la coagulation.

Dre Menaka Pai
Département de médecine 
Université McMaster 
Financement pour une année

Les problèmes de saignement sont communs dans la population générale. Leur évaluation peut toutefois constituer un défi, puisque des personnes en bonne santé peuvent connaître certains types de saignement (par exemple de légères contusions ou des saignements de nez) et parce qu’un saignement anormal peut être léger. Pour évaluer les patients avec de possibles troubles de la coagulation, les médecins posent généralement beaucoup de questions quant à des saignements excessifs. Les patients trouvent souvent difficile de répondre à tant de questions durant une entrevue et les médecins ne peuvent souvent établir avec certitude quelles sont les questions les plus importantes. Un court questionnaire standardisé serait utile, afin de s’assurer qu’on pose aux patients les questions essentielles quant à leurs saignements, et ce, dans un langage facile à comprendre.
Notre groupe de recherche a collecté une grande quantité d’informations ayant trait aux symptômes et résultats de laboratoires, et ce, auprès de 300 patients présentant des troubles de saignement et de 99 personnes en bonne santé. Nous avons analysé ces informations, afin d’élaborer un questionnaire concis. Pendant mon fellowship, je demanderai à un grand nombre de patients et de personnes en bonne santé de remplir ce nouveau questionnaire, afin de définir les symptômes communs chez les patients atteints des troubles de la coagulation les plus courants (troubles de la coagulation de cause indéterminée et anomalies de la sécrétion plaquettaire) et quels sont leurs risques de saignement. Je crois que ce nouveau questionnaire aidera les médecins à identifier les patients susceptibles de présenter des problèmes de coagulation et devant subir plus d’investigations. Il nous aidera aussi à en apprendre davantage sur les troubles de la coagulation les plus communs et l’impact qu’ils peuvent avoir sur la vie des patients. Ce projet de recherche peut améliorer les soins offerts aux patients, en définissant le meilleur moyen d’évaluer les symptômes de saignement dans les différents troubles de la coagulation, et dans quels cas les troubles du saignement doivent être traités.

Optimisation de l’hémostase grâce au DDAVP

Dre Emily Rimmer
Médecine interne, section hématologie / oncologie
Université du Manitoba
Financement pour une année.

Le trouble de la coagulation est un problème clinique communément rencontré par les hématologues. Les plus courants de ces troubles sont la maladie de von Willebrand et l’hémophilie A et B. Ils sont causés par une carence ou un défaut en facteurs de la coagulation.

Le DDAVP est un médicament communément utilisé pour traiter la maladie de von Willebrand et l’hémophilie A. Ce médicament agit dans ces troubles en augmentant le taux de facteur de von Willebrand et de facteur VIII, les facteurs respectivement déficients dans la maladie de von Willebrand et l’hémophilie A. En appliquant les principes fondamentaux de la chimie, nous suggérons que le DDAVP puisse être utilisé pour traiter d’autres troubles de la coagulation, comme l’hémophilie B ou le déficit en facteur XI. Ceux-ci dépendent, du moins en partie, de la concentration en facteur VIII.

Ce projet va analyser les mesures de coagulation faites en laboratoire, après administration de DDAVP, chez les patients ayant une hémophilie B et un déficit en facteur XI. Le but ultime de ce projet est de développer un essai clinique en vue du traitement et de la prévention des saignements chez ces patients.

Détermination du rôle contributif des récepteurs candidats STAB-2, CLEC4M et SCARA5 dans des pathologies quantitatives liées à l’élimination accélérée du facteur de von Willebrand

Dre Laura Swystun
Université Queen’s – Kingston (Ontario)
Financement pour une année. Période : 1 juillet 2012 au 30 juin 2013

Le facteur de von Willebrand (FVW) est une protéine qui participe à la coagulation sanguine en facilitant l’adhésion des plaquettes entre elles et à la paroi vasculaire. La maladie de von Willebrand (MVW) est due à un dysfonctionnement du FVW. De nombreux patients atteints de la MVW montrent des signes d’élimination accélérée du FVW dans leur plasma. Trois récepteurs à la surface des cellules (CLEC4M, STAB2, SCARA5) peuvent faciliter l’élimination du FVW sanguin. Nous croyons que certaines mutations affectant ces récepteurs peuvent précipiter l’élimination du FVW et entraîner la maladie. Les buts de notre étude sont :

1. Caractériser la capacité du FVW de se lier aux récepteurs CLEC4M, STAB2 et SCARA5;

2. Étudier l’élimination du FVW dans des modèles animaux ou cellulaires dépourvus de ces récepteurs;

3. Déterminer si les patients atteints de la MVW qui manifestent des signes d’élimination accélérée du facteur présentent des variations des gènes CLEC4M, STAB2 et SCARA5.

Ces études sont importantes parce qu’elles pourraient nous aider à mieux comprendre comment le FVW est éliminé de la circulation sanguine et à découvrir de nouvelles causes génétiques de la MVW. Cela pourrait mener à la mise au point de stratégies de prévention contre l’élimination accélérée du FVW et contribuer à améliorer l’état de santé des patients qui sont atteints de la MVW.

Recherche sur la contribution des mutations propeptidiques du facteur de von Willebrand à la maladie de von Willebrand de type 3 au moyen de cellules endothéliales progénitrices (ou BOEC pour Blood Outgrowth Endothelial Cells)

Mackenzie Bowman
Queen’s University – Kingston (Ontario)
Financement pour une année. Période : 1 octobre 2013 au 30 septembre 2014

La maladie de von Willebrand est un trouble de la coagulation causé par l’absence ou le dysfonctionnement d’une protéine de la coagulation appelée facteur de von Willebrand. La forme la plus grave de la maladie de von Willebrand est la maladie de von Willebrand de type 3, causée par une absence complète de facteur de von Willebrand. Les patients qui en sont atteints présentent de graves saignements, soit consécutifs à des traumatismes, soit spontanés. Nous avons déjà reconnu les mutations qui affectent une portion cruciale du gène du facteur de von Willebrand chez les patients atteints de la maladie de von Willebrand de type 3 au Canada et nous avons appris comment mettre en culture des cellules endothéliales à partir d’un échantillon de sang périphérique provenant de patients atteints de la maladie. En demandant aux patients qui présentent des mutations de ce type de nous fournir un échantillon sanguin, nous pouvons cultiver les cellules endothéliales (qui tapissent les vaisseaux sanguins) de ces patients. Or, les cellules endothéliales renferment les anomalies spécifiques de la maladie de von Willebrand qui nous intéressent et nous pourrons ainsi analyser comment ces anomalies provoquent la maladie chez les patients. Nous pouvons aussi tester différents traitements sur ces cellules afin de vérifier s’il est possible d’atténuer ou de guérir la maladie de von Willebrand. Ce projet nous permettra de mieux comprendre ce qui provoque la maladie de von Willebrand de type 3 et nous aidera à mettre au point des options thérapeutiques personnalisées pour les patients touchés.

Des mécanismes associés à la GPIbα plaquettaire hyperréactive provoquent des anomalies de l’activation et du fonctionnement plaquettaires à l’origine d’un phénotype hémorragique

Dre Harmanpreet Kaur
Queen’s University – Kingston (Ontario)
Une année de subvention. Début : 30 avril 2014; fin : septembre 2015.

La GPIbα est une protéine présente sur la membrane plaquettaire. Elle joue un rôle très important dans la coagulation en se liant à une autre protéine de la coagulation appelée facteur de von Willebrand. Cette fixation serait la première étape de la coagulation au siège de la lésion. La GPIbα hyperréactive caractérise la maladie de von Willebrand de type plaquettaire, un trouble hémorragique rare en présence duquel on observe une fixation excessive entre la GPIbα et le facteur de von Willebrand et leur élimination de la circulation. Les patients qui souffrent de cette maladie présentent des problèmes de saignements qui vont de légers à graves, voire gravissimes lors de chirurgies, grossesses ou accouchements s’ils ne sont pas traités adéquatement. Les mécanismes qui sous-tendent la maladie hémorragique ne sont pas entièrement élucidés et seraient indépendants de la fixation du facteur de von Willebrand et de l’élimination du complexe facteur de von Willebrand/plaquettes. Nous étudierons divers aspects de l’activation plaquettaire et de la formation des caillots à l’aide d’un modèle de la maladie de von Willebrand de type plaquettaire chez la souris. Nous étudierons aussi l’effet de l’inhibition de la GPIbα hyperréactive sur les saignements chez ces souris. Cette étude est importante, parce qu’elle pourrait nous aider à mieux comprendre cette maladie rare et à élaborer des stratégies pour soigner plus efficacement les problèmes hémorragiques chez les patients souffrant de la maladie de von Willebrand de type plaquettaire.

Aucune demande reçue pour 2015.

Toutefois, le projet de 2014 s’est poursuivi en 2015: 

Des mécanismes associés à la GPIbα plaquettaire hyperréactive provoquent des anomalies de l’activation et du fonctionnement plaquettaires à l’origine d’un phénotype hémorragique

Dre Harmanpreet Kaur
Queen’s University – Kingston (Ontario)
Une année de subvention. Début : 30 avril 2014; fin : septembre 2015.

La GPIbα est une protéine présente sur la membrane plaquettaire. Elle joue un rôle très important dans la coagulation en se liant à une autre protéine de la coagulation appelée facteur de von Willebrand. Cette fixation serait la première étape de la coagulation au siège de la lésion. La GPIbα hyperréactive caractérise la maladie de von Willebrand de type plaquettaire, un trouble hémorragique rare en présence duquel on observe une fixation excessive entre la GPIbα et le facteur de von Willebrand et leur élimination de la circulation. Les patients qui souffrent de cette maladie présentent des problèmes de saignements qui vont de légers à graves, voire gravissimes lors de chirurgies, grossesses ou accouchements s’ils ne sont pas traités adéquatement. Les mécanismes qui sous-tendent la maladie hémorragique ne sont pas entièrement élucidés et seraient indépendants de la fixation du facteur de von Willebrand et de l’élimination du complexe facteur de von Willebrand/plaquettes. Nous étudierons divers aspects de l’activation plaquettaire et de la formation des caillots à l’aide d’un modèle de la maladie de von Willebrand de type plaquettaire chez la souris. Nous étudierons aussi l’effet de l’inhibition de la GPIbα hyperréactive sur les saignements chez ces souris. Cette étude est importante, parce qu’elle pourrait nous aider à mieux comprendre cette maladie rare et à élaborer des stratégies pour soigner plus efficacement les problèmes hémorragiques chez les patients souffrant de la maladie de von Willebrand de type plaquettaire.

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